DOLUTEGRAVIR

De FDA (Food and Drug Administration) en de WHO (World Health Organisation) meldden in mei 2018 dat er neurale buisdefecten waren vastgesteld bij babies geboren uit moeders met HIV. De moeders werden behandeld met dolutegravir op het ogenblik van de conceptie of in de beginperiode van hun zwangerschap. Alle vrouwen waren AIDS patiënten in Botswana. EMA, FDA en WHO raden andere anti-HIV geneesmiddelen te gebruiken bij vrouwen in de vruchtbare periode.

Wie toch dolutegravir gebruikt moet doeltreffende anticonceptieve maatregelen nemen [zie ook eerste trimester] [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Er werd geen invloed vastgesteld van dolutegravir na toedienen van doses equivalent met 24 keer de menselijke klinische blootstelling bij vrouwelijke ratten [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Ervaring bij de mens in een observationele studie naar geboorte-uitkomsten in Botswana, toont een kleine toename van sluitingsdefecten van de neurale buis; 7 gevallen bij 3.591 bevallingen (0,19%; 95%BI 0,09% - 0,40%) bij moeders die een behandelschema hadden met dolutegravir op het moment van conceptie, in vergelijking met 21 gevallen bij 19.361 bevallingen (0,11%: 95%-BI 0,07%, 0,17%) bij vrouwen die waren blootgesteld aan een behandelschema zonder dolutegravir op het moment van conceptie [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

 De incidentie van sluitingsdefecten van de neurale buis bij de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). De meeste sluitingsdefecten van de neurale buis treden op tijdens de eerste vier weken van de embryonale ontwikkeling na de conceptie (ongeveer 6 weken na de laatste menstruatie). Als een zwangerschap wordt bevestigd in het eerste trimester tijdens het gebruik van dolutegravir, moeten de voordelen en risico's van het voortzetten van dolutegravir versus het overschakelen op een ander antiretroviraal behandelschema worden besproken met de patiënt, rekening houdend met de zwangerschapsduur en de kritieke tijdsperiode voor de ontwikkeling van sluitingsdefecten van de neurale buis [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

 

Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister duiden niet op een verhoogd risico op ernstige geboorteafwijkingen bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan dolutegravir zijn blootgesteld, maar zijn momenteel onvoldoende om het risico op sluitingsdefecten van de neurale buis vast te stellen [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Een kleine farmacokinetische studie meldt drie gevallen waarbij dolutegravir werd gemeten in het materneel bloed en de navelstreng. In de drie gevallen werd er dolutegravir in het navelstrengbloed gevonden [Rimawi et al. 2017]. Ex-vivo modellen van menselijk placenta tonen ook passage [Schalkwijk et al. 2016]. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van dolutegravir bij zwangere vrouwen. Het effect van dolutegravir op menselijke zwangerschap is onbekend [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

 

Dierexperimenteel:

In reproductietoxiciteitsonderzoeken bij dieren werd aangetoond dat dolutegravir de placenta passeert. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit [SmPC Tivicay (02 2022) EMA]..

Tweede trimester:
Humaan:

Er is geen noodzaak om dolutegravir te stoppen gedurende het 2 de trimester. Uit meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap komen geen aanwijzingen naar voren van een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

LAREB is eerder terughoudend omwille van mogelijk verhoogd optreden van neuraalbuisdefecten (0,3% versus 0,1% in een controlepopulatie; studie bij zwangeren in Botswana) maar citeert Amerikaanse richtlijnen volgens dewelke dolutegravir toch tot de therapeutische mogelijkheden behoort [LAREB 02 2022]. Ook Briggs stelt dat de therapeutische voordelen groter zijn dan de risico’s bij niet behandelen [Briggs].

 

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L?

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): > 99
Distributievolume: onbekend
Halfwaardetijd (moeder): 14 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 2-3 uren
Overgang in de moedermelk: onbekend, doch verwacht (gezien bij dieren)
Melk/serum ratio: onbekend (met accumulatie bij ratten)
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend 

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Het is niet bekend of dolutegravir in de moedermelk wordt uitgescheiden [SmPC Tivicay (02 2022) EMA]. 

Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby geen borstvoeding geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen [NVDR].  

Dierexperimenteel:

Uit beschikbare toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat dolutegravir in melk wordt uitgescheiden. Bij zogende ratten die 10 dagen na de bevalling een enkele orale dosis van 50 mg/kg kregen, werd dolutegravir in melk gedetecteerd in concentraties die meestal hoger waren dan in bloed [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Humaan:

Geen specifieke humane informatie beschikbaar. Dierexperimenteel onderzoek wijst niet op verlaging vruchtbaarheid bij mannen.

Dierexperimenteel:

Dieronderzoek wijst niet op effecten van dolutegravir op de vruchtbaarheid van mannen [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.