VALPROINEZUUR

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Bij vrouwen die van plan zijn om zwanger te worden, dient al het mogelijke te worden gedaan om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte andere behandeling [SKP Depakine 02 2023]

Amenorroe, polycysteuze ovaria en verhoogde testosterongehaltes werden gemeld bij vrouwen die valproaat innamen. Vruchtbaarheidsstoornissen zijn in sommige gevallen omkeerbaar tot ten minste 3 maanden na het staken van de behandeling. Een beperkt aantal meldingen van gevallen suggereert dat een sterke dosisvermindering de vruchtbaarheidsfunctie kan verbeteren [SKP Depakine 02 2023].

Indien op basis van een zorgvuldige beoordeling van de risico’s en voordelen de behandeling met valproaat tijdens de zwangerschap wordt voortgezet, wordt onderstaande aanbevolen:

- Gebruik de laagst werkzame dosis.

- Verdeel de dagelijkse dosis valproaat in verschillende kleine dosissen om in de loop van de dag in te nemen.

- Gebruik van een preparaat met verlengde afgifte kan de voorkeur krijgen boven andere behandelpreparaten om hoge piekplasmaspiegels te voorkomen.

- Supplementen foliumzuur voorafgaand aan de zwangerschap kunnen zorgen voor een verlaging van het bij alle zwangerschappen bestaande risico op afwijkingen aan de neurale buis. Op basis van de beschikbare gegevens lijkt foliumzuur echter niet preventief te werken voor de geboorteafwijkingen of misvormingen ten gevolge van de blootstelling aan valproaat [SKP Depakine 02 2023].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Globaal bedraagt de incidentie van congenitale afwijkingen bij kinderen van epileptische moeders die tijdens hun zwangerschap valproaat in monotherapie kregen, 10 tot 11% (verhoging van de totale frequentie van misvormingen met een factor 4-5). Elke dosis valproaat houdt risico’s in, maar de kans op afwijkingen verhoogt met de dosis [Anonymus 2023][SKP Depakine 02 2023].

De vaakst voorkomende types misvormingen zijn afwijkingen aan de neurale buis, faciale dysmorfie, gespleten lip en verhemelte, craniostenose, cardiale, renale en urogenitale afwijkingen, afwijkingen aan de ledematen (inclusief bilaterale aplasie van de radius) en meerdere anomalieën in verscheidene stelsels in het lichaam [SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

Valproaat induceerde teratogene effecten (misvormingen van meerdere orgaansystemen) bij muizen, ratten en konijnen. Bij de eerste generatie nakomelingen van muizen en ratten zijn gedragsafwijkingen gemeld na blootstelling in utero. Sommige gedragsveranderingen zijn ook waargenomen in de 2e generatie, die minder duidelijk aanwezig waren in de 3e generatie bij muizen na acute blootstelling in utero van de eerste generatie aan teratogene doses valproaat. De onderliggende mechanismen en de klinische relevantie van deze bevindingen zijn onbekend [SKP Depakine 02 2023].

Tweede trimester:
Humaan:

Bij de mens is in meerdere publicaties de concentratie van valproaat in de navelstreng van neonaten bij de bevalling beoordeeld. De concentratie van valproaat in serum in de navelstreng, representatief voor die in foetussen, was vergelijkbaar met of iets hoger dan die bij de moeders.

In utero blootstelling aan valproaat kan leiden tot gehoorbeschadiging of doofheid vanwege misvormingen van de oren en/of de neus (bijwerking) en/of rechtstreekse toxiciteit voor de gehoorfunctie. Gevallen worden beschreven van zowel unilaterale als bilaterale doofheid of gehoorbeschadiging. Bij niet alle gevallen zijn de resultaten gerapporteerd. In het geval de resultaten wel werden gemeld, is er geen sprake van herstel in de meerderheid van de gevallen.

Blootstelling in utero aan valproaat kan leiden tot oogmisvormingen (waaronder coloboma of aantasting van de oogzenuw, het netvlies, de iris en oooglens, microftalmie) die zijn gemeld in combinatie met andere congenitale misvormingen. Deze oogmisvormingen kunnen het gezichtsvermogen aantasten [SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie "Perinataal".

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Zeer zelden zijn gevallen van hemorragisch syndroom gemeld bij neonaten waarvan de moeders tijdens de zwangerschap valproaat hadden ingenomen. Dit hemorragisch syndroom houdt verband met trombocytopenie, hypofibrinogenemie en/of een afname van andere stollingsfactoren. Afibrinogenemie werd ook gemeld en kan fataal zijn. Dit syndroom dient echter onderscheiden te worden van de afname van vitamine K factoren door fenobarbital en enzyminductoren. Daarom moeten het aantal bloedplaatjes, de plasmaconcentratie van fibrinogenen, stollingstesten en stollingsfactoren onderzocht worden bij neonaten [SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Er werd aangetoond dat valproaat het risico van neurologische ontwikkelingsstoornissen sterk kan verhogen (incidentie van 30 tot 40% bij kinderen die intra-uterien blootgesteld worden aan valproaat), met een bewezen risico van ontwikkelingsachterstand, een lager IQ en autismespectrum-stoornissen (ongeveer 3 keer meer kans) en autisme (ongeveer 5 keer meer). Net zoals het risico van misvormingen is het risico van neurologische ontwikkelings-stoornissen bewezen en hoog . De gegevens over een verhoging met een factor 1,5 van het risico van aandachtstekortstoornis met of zonder hyperactiviteit (ADHD) bij kinderen die intra-uterien blootgesteld werden aan valproaat (en ten opzichte van niet-blootgestelde kinderen) zijn niet eenduidig [Anonymus 2023][SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L3 (valproïnezuur)

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 94
Distributievolume: 0.1-1.4 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 8 - 22 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 1 – 4 uren
Overgang in de moedermelk: zwak
Melk/serum ratio: 0.42
Geschatte max. inname (zuigeling): 0.8 mcg/kg/dag

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk in een concentratie van 1 tot 10% van de maternale serumconcentraties [SKP Depakine 02 2023]. Gebaseerd op theoretische berekeningen zou de zuigeling ongeveer 13% van de neonatale dosis per dag via de moedermelk binnen krijgen. Mogelijk wordt de zuigeling niet beïnvloed wanneer door de moeder therapeutische hoeveelheden worden gebruikt. De bijsluiter vermeldt ook doses voor zuigelingen.

Toch is voorzichtigheid geboden omwille van de mogelijke hepatotoxiciteit welke meer frequent optreedt bij kinderen van minder dan 2 jaar oud. Monitoring van de leverfuncties en van de bloedplaatjes is aan te raden. Er werden hematologische stoornissen vastgesteld bij pasgeborenen/peuters die borstvoeding kregen (petechieën en hematomen). Afwijkingen waren reversibel bij het stoppen van de borstvoeding [SKP Depakine 02 2023][Hale][LACTMED 06 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

De toediening van valproaat kan schadelijk zijn voor de vruchtbaarheid bij de man. Er zijn onvoldoende gegevens over de omkeerbaarheid van mannelijke onvruchtbaarheid [SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses werden testiculaire degeneratie/atrofie of spermatogenese afwijkingen en een afname in het gewicht van de testes gemeld bij volwassen ratten en honden na orale toediening in na orale toediening in doses van respectievelijk 1250 mg/kg/dag en 150 mg/kg/dag [SKP Depakine 02 2023].

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma. De excretie van valproïnezuur gebeurt grotendeel via de nieren [SKP Depakine 02 2023].

NVDR: overdracht via sperma kan niet uitgesloten worden.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Tijdens de zwangerschap kunnen maternale tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus met hypoxie een bijzonder risico op overlijden met zich mee brengen voor de moeder en het ongeboren kind.

Een Australische studie bespreekt de uitkomsten bij zwangeren die de meer recentere lamotrigine, levetiracetam of topiramaat gebruikten in monotherapie. Die resultaten werden vergeleken met deze bekomen na gebruik van meer traditioneel gebruikte antiëpileptica en met niet behandelen van de epilepsie. Misvormingen kwamen in volgende percentages voor: lamotrigine 5.2% (= 12 op 231 patiënten), topiramaat 3,2% (= 1 op 31), levetiracetam 0% (op 22 patiënten), fenytoïne 2,9% (1 op 35), valproaat 16,3% (35 op 215), carbamazepine 6,3% (19 op 301). Bij niet behandelde patiënten werden 6 gevallen van misvorming gezien op 116 of 5,2%. In deze studieblijkt niet behandelen dus geen oplossing om misvormingen te vermijden (Vajda FJ et al. 2012: Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O´Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012 Jan;19(1):57-9).

Tabel : risico van afwijkingen bij de geboorte en relatieve risico’s (RR) van blootstelling in utero aan diverse antiëpileptica

 

Substantie	% ernstige afwijkingen (aantal zwangerschappen)	Relatief risico ten opzichte van Lamotrigine (95% BI)
Valproaat	9,3% (op 323)	5,1 (95% BI = 3,0-8,5)
Fenobarbital	5,5% (op 199)	2,9 (95% BI = 1,4-5,8)
Topiramaat	4,2% (op 359)	2,2 (95% BI = 1,2-4,0)
Carbamazepine	3,0% (op 1033)	NS
Fenytoïne	2,9% (op 416)	NS
Levetiracetam	2,4% (op 450)	NS
Lamotrigine	2,0% (op 1562)	1

 

 

BI = betrouwbaarheidinterval: wanneer dat interval het cijfer 1 niet insluit, is de toename van het risico significant.

NS = niet significant

Bron: Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, Holmes LB; North American AED Pregnancy Registry; North American AED Pregnancy Registry. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology 2012 May 22;78(21)1692-9.

Geen specifieke informatie beschikbaar.