VALPROINEZUUR

Amenorroe, polycysteuze ovaria en verhoogde testosterongehaltes werden gemeld bij vrouwen die valproaat innamen, verstoringen van de vruchtbaarheid die omkeerbaar zijn na stopzetting van de behandeling [SKP Depakine 11 2013]. Bij vrouwen die van plan zijn om zwanger te worden, dient al het mogelijke te worden gedaan om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte andere behandeling [SKP Depakine 11 2013]. Indien op basis van een zorgvuldige beoordeling van de risico’s en voordelen de behandeling met valproaat tijdens de zwangerschap wordt voortgezet, wordt onderstaande aanbevolen: Gebruik de laagst werkzame dosis. Verdeel de dagelijkse dosis valproaat in verschillende kleine dosissen om in de loop van de dag in te nemen. Gebruik van een preparaat met verlengde afgifte kan de voorkeur krijgen boven andere behandelpreparaten om hoge piekplasmaspiegels te voorkomen. Supplementen foliumzuur voorafgaand aan de zwangerschap kunnen zorgen voor een verlaging van het bij alle zwangerschappen bestaande risico op afwijkingen aan de neurale buis. Op basis van de beschikbare gegevens lijkt foliumzuur echter niet preventief te werken voor de geboorteafwijkingen of misvormingen ten gevolge van de blootstelling aan valproaat [SKP Depakine 11 2013].

Gegevens afgeleid uit een meta-analyse (van onder meer registers en cohortonderzoeken) lieten zien dat naargelang de bron 5 tot 11% van de kinderen van epileptische vrouwen die tijdens de zwangerschap aan een monotherapie met valproaat werden blootgesteld congenitale misvormingen heeft. Dit is een hoger risico op grote misvormingen dan voor de algemene populatie, voor wie het risico ongeveer 2-3% is  [SKP Depakine 11 2013] [3]). Afhankelijk van de bron wordt het risico op ernstige afwijkingen verhoogd met een factor 4 tot 6 kans 5.62 (95% BI 2.78-11.71) [Briggs], 3.77 (95% BI 2.18-6.52) [Motherisk] en ten opzichte van de populatie zonder epilepsie. Deze cijfers hebben een beperkte betekenis, omdat niet vergeleken wordt met een niet behandelde epileptische populatie. Het risico op ernstige misvormingen met valproaat t.o.v. lamotrigine bedraagt 5.1 (95% BI 3.0-8.5) ) [1]. Sommige bronnen suggereren dat de risico’s statistisch verhogen met doses vanaf 600 mg/d. Het risico is evenwel duidelijk verhoogd met doses boven 1000 mg/d [Motherisk]. De vaakst voorkomende types misvormingen zijn afwijkingen aan de neurale buis, faciale dysmorfie, gespleten lip en verhemelte, craniostenose, cardiale, renale en urogenitale afwijkingen, afwijkingen aan de ledematen (inclusief bilaterale aplasie van de radius) en meerdere anomalieën in verscheidene stelsels in het lichaam [SKP Depakine 11 2013].

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Gegevens lieten zien dat een blootstelling in utero aan valproaat schadelijke gevolgen kan hebben voor de mentale en lichamelijke ontwikkeling van de blootgestelde kinderen. Het risico lijkt afhankelijk te zijn van de dosis, maar een drempeldosis waaronder geen risico bestaat, kan op basis van de beschikbare gegevens niet worden vastgesteld. In welke periode van de zwangerschap er precies risico is op deze effecten, is onduidelijk en de mogelijkheid dat er de hele zwangerschap lang een risico is, kan niet worden uitgesloten [SKP Depakine 11 2013].

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Zeer zelden zijn gevallen van hemorragisch syndroom gemeld bij neonaten waarvan de moeders tijdens de zwangerschap valproaat hadden ingenomen. Dit hemorragisch syndroom houdt verband met trombocytopenie, hypofibrinogenemie en/of een afname van andere stollingsfactoren. Afibrinogenemie werd ook gemeld en kan fataal zijn. Dit syndroom dient echter onderscheiden te worden van de afname van vitamine K factoren door fenobarbital en enzyminductoren. Daarom moeten het aantal bloedplaatjes, de plasmaconcentratie van fibrinogenen, stollingstesten en stollingsfactoren onderzocht worden bij neonaten [SKP Depakine 11 2013]. 

Onderzoek bij voorschoolse kinderen die in utero aan valproaat werden blootgesteld, laat zien dat 30-40% van hen vertraging oploopt bij de vroege ontwikkeling zoals later leren lopen en spreken, lagere intellectuele vaardigheden, beperkte taalvaardigheden (praten en begrijpen) en geheugenproblemen [SKP Depakine 11 2013].

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Zie derde trimester.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

L3 (valproïnezuur)

Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk in een concentratie van 1 tot 10% van de maternale serumconcentraties [SKP Depakine 11 2013]. Gebaseerd op theoretische berekeningen zou de zuigeling ongeveer 13% van de neonatale dosis per dag via de moedermelk binnen krijgen. Mogelijk wordt de zuigeling niet beïnvloed wanneer door de moeder therapeutische hoeveelheden worden gebruikt. Toch is voorzichtigheid geboden omwille van de mogelijke hepatotoxiciteit welke meer frequent optreedt bij kinderen van minder dan 2 jaar oud. Monitoring van de leverfuncties en van de bloedplaatjes is aan te raden ([2] [Hale]. Er werden hematologische stoornissen vastgesteld bij pasgeborenen/peuters van behandelde vrouwen die borstvoeding hadden gekregen (petechieën en hematomen) [SKP Depakine 11 2013]. Afwijkingen waren reversibel bij het stoppen van de borstvoeding.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Beperkte humane gegevens wijzen op mogelijke verlaging vruchtbaarheid bij mannen.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma. Teneinde optimale condities van vruchtbaarheid te verzekeren is een ander antiëpilepticum dan natriumvalproaat of valproïnezuur te verkiezen.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Tijdens de zwangerschap kunnen maternale tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus met hypoxie een bijzonder risico op overlijden met zich mee brengen voor de moeder en het ongeboren kind.

Een Australische studie bespreekt de uitkomsten bij zwangeren die de meer recentere lamotrigine, levetiracetam of topiramaat gebruikten in monotherapie. Die resultaten werden vergeleken met deze bekomen na gebruik van meer traditioneel gebruikte antiëpileptica en met niet behandelen van de epilepsie. Misvormingen kwamen in volgende percentages voor: lamotrigine 5.2% (= 12 op 231 patiënten), topiramaat 3,2% (= 1 op 31), levetiracetam 0% (op 22 patiënten), fenytoïne 2,9% (1 op 35), valproaat 16,3% (35 op 215), carbamazepine 6,3% (19 op 301). Bij niet behandelde patiënten werden 6 gevallen van misvorming gezien op 116 of 5,2%. In deze studieblijkt niet behandelen dus geen oplossing om misvormingen te vermijden (Vajda FJ et al. 2012: Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O´Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012 Jan;19(1):57-9).

Tabel : risico van afwijkingen bij de geboorte en relatieve risico’s (RR) van blootstelling in utero aan diverse antiëpileptica

BI = betrouwbaarheidinterval: wanneer dat interval het cijfer 1 niet insluit, is de toename van het risico significant.

NS = niet significant

Bron: Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, Holmes LB; North American AED Pregnancy Registry; North American AED Pregnancy Registry. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology.

Geen specifieke informatie beschikbaar.