MODAFINIL

Geen specifieke humane informatie beschikbaar over invloed op de vruchtbaarheid. Menstruatiestoornissen worden soms (bij minder dan 100 paiënten) gemeld [SKP Provigil 10 2022].

De werkzaamheid van steroïde anticonceptiva kan als gevolg van CYP3A4/5-inductie door modafinil verminderd zijn. Andere of gelijktijdige methoden van geboortebeperking worden aanbevolen voor patiënten die met modafinil worden behandeld. Voor een adequate anticonceptie moet het gebruik van deze methoden tot twee maanden na stopzetting van modafinil worden voortgezet. Menstruatiestoornissen worden soms (= bij meer dan 1 op 1000 patiënten) gemeld als ongewenst effect van modafinil [SKP Provigil 10 2022].

Bij blootstellingen vergelijkbaar met menselijke niveaus bij de aanbevolen dosis voor mensen verhoogde modafinil lichtjes de paringstijd bij vrouwelijke ratten[SKP Provigil 10 2022]. 

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

De passage van modafinil door de placenta-barrière is onbekend, doch verwacht (laag MG, relatief lange T1/2). Er wordt melding gemaakt van 9 gevallen van blootstelling aan modafinil tijdens zwangerschap (periode niet gespecifieerd).Er traden geen noemenswaardige complicaties op in 8 van deze patiënten. In één geval trad spontane abortus op [Briggs]. 

Het gebruik van modafinil is tegenaangewezen tijdens zwangerschap op basis van volgende beschikbare gegevens :

Begin 2019 meldt de fabrikant dat in het zwangerschapsregister van modafinil een hoger risico op aangeboren afwijkingen en hartafwijkingen wordt gezien. Publicatie van deze data in oktober 2020 laat zien dat in dit register met 122 prospectief gevolgde zwangerschappen 62 vrouwen modafinil, 59 vrouwen armodanifil (= R-enantiomeer van modafinil) en 1 vrouw beide middelen gebruikten. De vrouwen konden opgenomen worden in het register bij gebruik van (ar)modafinil binnen 6 weken voor de conceptie of ergens in de zwangerschap. Van 110 vrouwen was de zwangerschapsuitkomst bekend. Er werden 13 afwijkingen gezien (13%) bij de 102 levendgeborenen, waaronder 4 keer een congenitale torticollis, 2 keer een hypospadie en 3 hartafwijkingen. Verder zijn er meldingen van groeivertraging [Kaplan 2020].

In een Deense studie uit 2020 worden 6 afwijkingen (12%) gezien in 49 blootgestelde zwangerschappen. Ondanks de kleine aantallen, is dit significant hoger in vergelijking met de controle groepen [Damkier 2020].

Ervaring in andere literatuur is eveneens zeer beperkt en betreft bij elkaar slechts rond de 20 zwangerschappen. Op basis van de gegevens van de fabrikant wordt gebruik in de zwangerschap afgeraden. Een Zweedse en Noorse studie uit 2020 met in totaal 133 eerste trimester blootstellingen aan modafinil ziet daarentegen slechts 3 afwijkingen (2,6%), in vergelijking met 2,1% in de controle groep. [Cesta 2020].

De bijsluiter geeft algemene informatie door te stellen dat op basis van beperkte ervaringen uit een zwangerschapregister en van spontane meldingen vermoed wordt dat modafinil aangeboren afwijkingen veroorzaakt wanneer het middel tijdens de zwangerschap wordt toegediend [SKP Provigil 10 2022].

Een multicenter studie die 18 centra over 12 landen includeerde met 173 modafinil-blootgestelde zwangerschappen, rapporteerde geen verhoogd risico van majeure congenitale malformaties, maar een tendens van laag geboortegewicht en verlaagde hoofdomtrek [Onken 2023].

Dierexperimenteel:

Bij blootstellingen vergelijkbaar met menselijke niveaus bij de aanbevolen dosis voor mensenveroorzaakte modafinil embryotoxische, maar geen teratogene effecten bij twee soorten (ratten en konijnen) [SKP Provigil 10 2022]. 

Onderzoek naar reproductietoxiciteit bij ratten en konijnen gaf een verhoogde incidentie te zien in afwijkingen aan het skelet (verandering in het aantal ribben en vertraagde ossificatie), embryofoetale lethaliteit (peri-implantatieverlies en foetaal overlijden in utero) en enige aanwijzingen voor een toename in doodgeboortes (alleen ratten), zonder toxiciteit bij de moeder, bij klinisch relevante concentraties. Er was geen aanwijzing voor teratogeen potentieel bij systemische blootstellingen die equivalent zijn aan de maximale bij mensen aanbevolen dosis [SKP Provigil 10 2022].

Tweede trimester:
Humaan:

Zie eerste trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie eerste trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke humane informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

In het peri-postnatale onderzoek bij ratten was het aantal moederdieren met doodgeboren pups licht verhoogd bij blootstellingen onder menselijke niveaus, maar postnatale ontwikkeling werd anders niet nadelig beïnvloed bij blootstellingen vergelijkbaar met menselijke niveaus [SKP Provigil 10 2022].

Opvolging :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L4

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 60
Distributievolume: 0.9 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 15 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 2 – 4 uren
Overgang in de moedermelk: onbekend, doch verwacht (laag MG, sterk lipofiel)
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Als lipofiel neuro-actief bestanddeel vertegenwoordigt modafinil een potentieel risico wanneer gebruikt tijdens de borstvoeding. De studie van enkele gevallen leert dat er meetbare plasmaspiegels zijn bij de zuigeling wanneer de moeder gelijktijdig wordt behandeld met modafinil. Er werden in die gevallen geen ongewenste effecten gezien bij de zuigeling. Bij gelijktijdig geven van borstvoeding wordt aangeraden volgende mogelijke ongewenste effecten op te volgen bij de zuigeling: agitatie, irriteerbaarheid, slaapstoornissen en te trage toename van het lichaamsgewicht [LACTMED 08 2024][Hale].

Dierexperimenteel:

Uit de beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat modafinil / metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Bij een peri-postnataal onderzoek was de concentratie modafinil in de moedermelk ongeveer 11,5 keer hoger dan in het plasma (diersoort niet vermeld; vermoedelijk ratten) [SKP Provigil 10 2022].

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

NVDR: tot nog toe wordt geen beïnvloeding van de vruchtbaarheid gemeld.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

SKP

Hale, Medications and Mothers´Milk, 19th Edition, 2021

Briggs G, Freeman R, Yaffe S.Drugs in Pregnancy and Lactation, 12th edition, Philadelphia 2021

[Lareb] : Bijwerkingencentrum Lareb https://www.lareb.nl

[LactMed] :https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513058/

Cesta CE, Engeland A, Karlsson P, Kieler H, Reutfors J, Furu K. Incidence of Malformations After Early Pregnancy Exposure to Modafinil in Sweden and Norway. JAMA. 2020 Sep 1;324(9):895-897. doi: 10.1001/jama.2020.9840. Erratum in: JAMA. 2021 Jan 5;325(1):90. doi: 10.1001/jama.2020.25021. PMID: 32870289; PMCID: PMC7489822

Damkier P, Broe A. First-Trimester Pregnancy Exposure to Modafinil and Risk of Congenital Malformations. JAMA. 2020;323(4):374-376. doi:10.1001/jama.2019.20008 

Kaplan S, Braverman DL, Frishman I, Bartov N. Pregnancy and Fetal Outcomes Following Exposure to Modafinil and Armodafinil During Pregnancy. JAMA Intern Med. 2021;181(2):275-277. doi:10.1001/jamainternmed.2020.4009

 

Onken M, Lohse L, Coulm B, et al. Effects of maternal modafinil treatment on fetal development and neonatal growth parameters - a multicenter case series of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Acta Psychiatr Scand. Published online December 18, 2023. doi:10.1111/acps.13643

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.