IFOSFAMIDE

SKP : Indien een behandeling noodzakelijk is bij vrouwen op vruchtbare leeftijd, moeten betrouwbare contraceptieve maatregelen worden genomen tijdens de behandeling en tot ten minste zes maanden na het einde van de behandeling.

Er is amenorroe gemeld bij patiënten die behandeld werden met ifosfamide. Bovendien werd ook oligomenorrhoea gemeld met cyclofosfamide, een ander cytotoxisch middel van de klasse van oxazafosforinen. Het risico op een blijvende amenorroe attributief aan de chemotherapie is toegenomen bij oudere vrouwen. Meisjes die in de prepuberale periode met ifosfamide behandeld zijn, zijn in staat om normale secundaire geslachtskenmerken te ontwikkelen en een regelmatige menstruatie te hebben. Meisjes die in de prepuberale periode met ifosfamide behandeld zijn, waren daarna in staat om kinderen voort te brengen. Bij meisjes bij wie de ovariële functie bewaard is gebleven nadat de behandeling is beëindigd, bestaat een toegenomen risico op het optreden van een premature menopauze [SKP Holoxan 03 2023].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Er is een zeer beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Ifosfamide tijdens de zwangerschap bij de mens. Er is melding gemaakt van groeivertraging van de foetus en van neonatale anemie als gevolg van blootstelling aan chemotherapeutische schema's op basis van Ifosfamide tijdens de zwangerschap. Er zijn meerdere congenitale afwijkingen gemeld na het gebruik van het product tijdens het eerste trimester van de zwangerschap, met name leukopenie, pancytopenie, ernstig beenmergfalen en gastro-enteritis. Bovendien is er melding gemaakt dat blootstelling aan cyclofosfamide oorzaak was van miskramen [SKP Holoxan 03 2023].

Anderzijds waren op een totaal van 11 zwangerschappen 10 levende borelingen waarvan in 1 geval blootstelling aan ifosfamide gedurende het eerste trimester. Majeure misvormingen werden niet gezien (0%) [NTP]. Briggs beschouwt ifosfamide als een sterk teratogene substantie, naar analogie met cyclofosfamide [Briggs].

Dierexperimenteel:

Er zijn teratogene effecten waargenomen bij drie diersoorten (muizen, ratten, konijnen) aan doses die liggen tussen 3 en 7,5 mg/kg. Gegevens verkregen bij dieren over cyclofosfamide, een ander cytotoxisch middel van de klasse van oxazafosforinen, suggereren een toegenomen risico op falen van zwangerschap en op afwijkingen die na het stopzetten van het product kunnen blijven bestaan zolang er oöcyten/follikels zijn blootgesteld aan het product tijdens een van hun stadia van rijping [SKP Holoxan 03 2023][Briggs].

Tweede trimester:
Humaan:

Op een totaal van 11 zwangerschappen was er in 9 gevallen blootstelling aan ifosfamide gedurende het tweede en/of derde trimester. Majeure misvormingen werden niet gezien (0%) [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Over 8 kinderen zijn gegevens bekend (8 maanden tot 5 jaren oud). Normale groei en ontwikkeling werd gezien bij 7 onder hen. Eén gezond permatuur kind vertoonde milde motorische beperkingen [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L5

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 20
Distributievolume: 0.72 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 3.8 - 8.6 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 1 uur
Overgang in de moedermelk: zwak
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Penetratie van ifosfamide in moedermelk is moeilijk voorspelbaar en hangt af van de nier- en leverfunctie [Hale]. 

Borstvoeding is tegenaangewezen tijdens een therapie met ifosfamide. Een wachttijd van minstens één week wordt gesuggereerd. Het is mogelijk dat ifosfamide de productie van moedermelk nadelig beïnvloedt [LACTMED 03 2024].

Ifosfamide wordt uitgescheiden in de moedermelk en kan neutropenie, trombocytopenie, een lage concentratie van hemoglobine en diarree veroorzaken bij het kind [SKP Holoxan 03 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Bij mannen die met ifosfamide behandeld zijn, kan er oligospermie of azoöspermie optreden. Gewoonlijk is bij deze patiënten de seksuele functie en het libido niet gewijzigd.

Jongens die in de prepuberale periode met ifosfamide behandeld zijn, zouden in staat zijn om normale secundaire geslachtskenmerken te ontwikkelen maar er zou oligospermie of azoöspermie kunnen optreden. Er kan zich in zeker mate testiculaire atrofie voordoen.

Bij bepaalde patiënten kan de azoöspermie reversibel zijn, zelfs indien de reversibiliteit zich pas voordoet meerdere jaren nadat de behandeling is stopgezet. Mannen behandeld met ifosfamide hebben daarna kinderen verwekt.

Mannen die een behandeling met ifosfamide moeten ondergaan, moeten vóór het begin van de behandeling worden geïnformeerd over de bewaring van sperma, en mogen tijdens de behandeling of tot zes maanden na het einde van de behandeling geen kinderen verwekken. Seksueel actieve mannen moeten tijdens deze periode doeltreffende anticonceptiemethoden gebruiken.

[SKP Holoxan 03 2023][Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Seksueel actieve mannen moeten tijdens de behandeling en gedurende een periode van 6 maanden na de behandeling doeltreffende anticonceptiemethoden gebruiken [SKP Holoxan 03 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Cytotoxische geneesmiddelen toegediend binnen de 10 dagen na conceptie geven een alles-of-niets effect. De organogenese start vanaf de 10de dag en is na 8 weken een feit. Toedienen van cytostatica in deze periode verhoogt de kans op misvormingen sterk. Wanneer één cytostaticum wordt toegediend wordt de kans op misvormingen op 7 tot 17% geschat. Deze kans verhoogt met 25% bij combinatietherapie. Vermijden van foliumzuur-antagonisten vermindert de kans op misvormingen met 6%.

Conclusie : chemotherapie is tegenaangewezen gedurende het eerste trimester.

[Dekrem J, Van Calsteren K, Amant F. Effects of fetal exposure to maternal chemotherapy. Pediatric Drugs 2013; 15 (5): 329-334]

Geen specifieke informatie beschikbaar.