LEVETIRACETAM

Het is algemeen bekend dat toediening van foliumzuur rond de conceptie (8 weken vóór de conceptie tot minstens 8 weken na de conceptie) het risico van neuraalbuisdefecten vermindert. Hoewel er bij vrouwen op anti-epileptica weinig onderbouwing bestaat over het effect van foliumzuur op het door het anti-epilepticum geïnduceerde risico van neuraalbuisdefecten en over de optimale dosis foliumzuur, wordt bij deze vrouwen meestal extra inname van 4 à 5 mg per dag aanbevolen [Anonymus 2015].

In dierexperimenteel onderzoek werd geen invloed waargenomen op vrouwelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met dosis tot 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m²) [SKP Keppra 12 2022]. 

Indien levetiracetam wordt toegediend tijdens zwangerschap wordt dagelijks een dosis van 4 tot 5 mg foliumzuur aanbevolen [Briggs].

Een grote hoeveelheid postmarketing-gegevens van zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan levetiracetam als monotherapie (meer dan 1.800 vrouwen, van wie er meer dan 1.500 blootgesteld werden in het eerste trimester) duidt niet op een verhoging van het risico op ernstige aangeboren afwijkingen [SKP Keppra 12 2022][Briggs].

Volgens gegevens uit de North American Adverse Effects Pregnancy Registry, verzameld van 1997 tot 2011 zijn de mogelijke risico’s op ernstige afwijkingen met levetiracetam niet significant hoger dan deze met lamotrigine (respectievelijk 2,4% en 2,0%) [Hernandez-Díaz et al. 2012]. 

Er werden twee studies van de embryonale en foetale ontwikkeling (EFO) uitgevoerd bij ratten met 400, 1.200 en 3.600 mg/kg/dag. Met 3.600 mg/kg/dag werd in slechts één van de 2 EFO-studies een lichte daling van het gewicht van de foetussen waargenomen met een marginale toename van variaties/lichte afwijkingen van het skelet. Er waren geen effecten op de mortaliteit van de embryo’s en geen verhoogde incidentie van misvormingen. De NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) was 3.600 mg/kg/dag bij zwangere wijfjesratten (12 x de maximale aanbevolen humane dosering uitgedrukt in mg/m²) en 1.200 mg/kg/dag voor foetussen.

Er werden vier studies van de embryonale en foetale ontwikkeling uitgevoerd bij konijnen met doseringen van 200, 600, 800, 1.200 en 1.800 mg/kg/dag. De dosering van 1.800 mg/kg/dag veroorzaakte uitgesproken toxiciteit bij de moederdieren en een daling van het gewicht van de foetussen en een hogere incidentie van foetussen met cardiovasculaire afwijkingen en afwijkingen van het skelet. De NOAEL was < 200 mg/kg/dag bij de moederdieren en 200 mg/kg/dag bij de foetussen (gelijk aan de maximale aanbevolen humane dosering in mg/m²). Bij ratten werd een studie van de peri- en de postnatale ontwikkeling uitgevoerd met levetiracetam in doseringen van 70, 350 en 1.800 mg/kg/dag. De NOAEL was ≥ 1.800 mg/kg/dag bij de F0-wijfjes (= eerste generatie) en voor de overleving, de groei en de ontwikkeling van het F1-nageslacht (= 2^de generatie) tot het spenen (6 x de maximale aanbevolen humane dosering in mg/m²) [SKP Keppra 12 2022].

Indien levetiracetam wordt toegediend tijdens zwangerschap wordt dagelijks een dosis van 4 tot 5 mg foliumzuur aanbevolen [Briggs].

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Indien levetiracetam wordt toegediend tijdens zwangerschap wordt dagelijks een dosis van 4 tot 5 mg foliumzuur aanbevolen [Briggs].

Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60 % ten opzichte van de concentratieuitgangswaarde vóór de zwangerschap). Dit gegeven noopt tot nauwgezette opvolging [SKP Keppra 12 2022].

Farmacokinetisch onderzoek met levetiracetam wijst inderdaad op een verhoogde klaring van het geneesmiddel tijdens zwangerschap, vooral tijdens het derde trimester. Dat effect leidt tot plasmaspiegels die mogelijks onder het therapeutisch minimum liggen en toegenomen kans op epileptische aanvallen. De verhoogde klaring is vermoedelijk te wijten aan een intenser renale bloedstroom [Longo et al. 2009].

Neonatale dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800 mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) geen bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of geslachtsrijp worden [SKP Keppra 9/2010].

De daling van de plasmaconcentraties van levetiracetam is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de initiële concentratie voor de zwangerschap). Er moet worden gezorgd voor een geschikt klinisch management van zwangere vrouwen die worden behandeld met levetiracetam [SKP Keppra 12 2022].

Zie derde trimester. 

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

L3

Vermoedelijk klaren zuigelingen levetiracetam snel, te oordelen naar de snelle daling van plasmaspiegels. De dosis die het kind inneemt wordt geschat op 7,8% van deze van de moeder. Levetiracetam accumuleert niet bij kinderen. In een studie met 8 patiënten werden geen ongewenste effecten gezien bij de zuigeling. De concentraties van levetiracetam in moedermelk kunnen relatief hoog oplopen en sedatie en gebrek aan eetlust veroorzaken bij de zuigelingen. Postpartum aanpassing van de posologie kan nodig zijn wanneer hogere doses werden gegeven op het einde van de zwangerschap. Er worden in de literatuur meer dan 70 gevallen gerapporteerd waarin concentraties in de moedermelk werden gemeten en effecten op de zuigeling werden nagegaan. Levetiracetam wordt beschouwd als verenigbaar met borstvoeding [Hale][LACTMED 07 2023].

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Tot nog toe wordt geen beïnvloeding van de vruchtbaarheid gemeld.

In dierexperimenteel onderzoek werd geen invloed waargenomen op mannelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met dosis tot 1800 mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m²) [SKP Keppra 12 2022]. 

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Er bestaan databanken met gegevens over de incidentie van misvormingen die in verband gebracht worden met het gebruik van antiëpileptica tijdens zwangerschap.

-EURAP = The International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry
-NAAPR = North American Anti Epileptic Drug Pregnancy Registry
-UK Ireland = UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register
-Norway = based on health register data from Norway
-Nordic countries, based on national health
register data from Denmark, Finland, Iceland, Norway, and Sweden including Anti Seizure Medication exposure regardless of treatment indication (epilepsy or other)

EURAP is de grootste databank met gegevens van ongeveer 29.000 patiënten. Alle gegevens samen genomen van de
hoger genoemde databanken rangschikken we de antiëpileptica van hoog naar lager wat prevalentie van ernstige congenitale verwikkelingen ontwikkelingen betreft (de
hoogste en de laagste percentages worden weergegeven tussen haakjes). De cijfers zijn gebaseerd op blootstelling in
monotherapie.

1. Valproaat (10,3 – 6,3 % berekend op 5288 patiënten)
2. Fenobarbital (7,4 – 5,5 % berekend op 520 patiënten)
3. Topiramaat (6,3 – 3,9 % berekend op 1138 patiënten)
4. Fenytoïne (6,4 – 2,9 % berekend op 623 patiënten)
5. Carbamazepine (5,5 – 2,6 % berekend op 8006 patiënten)
6. Oxcarbazepine (4,4 – 1,8 % berekend op 1885 patiënten)
7. Lamotrigine (3,8 – 1,9 % berekend op 15344 patiënten)
8. Levetiracetam (2,9 – 0,7 % berekend op 2511 patiënten)

Bron:
Tomson T & Battino D. The importance of pregnancy registries for the management ofwomen with epilepsy and childbearing potential: Emphasis on EURAP. Clin Epileptol
2023; 36: 192–196

Geen specifieke informatie beschikbaar.