RALTEGRAVIR

Geen specifieke humane informatie beschikbaar.

Bij wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met de aanbevolen dosis voor de mens [SmPC Isentress (02 2022) EMA].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Raltegravir gaat gemakkelijk door de placenta en kan daar zelfs concentreren (een postpartum studie meldt navelstreng/bloed verhoudingen van 1 tot 3,48) [Maliakkal et al. 2016]. 

De Antiretroviral Pregnancy Registry meldt 180 gevallen waarbij de fetus voor het eerst werd blootgesteld in het eerste trimester aan raltegravir. Er worden 6 afwijkingen gemeld, zonder vast patroon [Maliakkal et al. 2016].

In het Antiretroviral Pregnancy Registry worden 690 gevallen gemeld van blootstelling aan raltegravir, waarvan 65 op het einde van de eerste trimester, in combinatie met andere retrovirale middelen. Bij deze populatie werd één afwijking gezien bij de pasgeborene [Briggs].

Dezelfde bron maakt melding van gegevens verzameld in de UK en Ierland, waarbij 222 patiënten raltegravir namen in de periode van conceptie en 34 patiënten een behandeling startten gedurende het eerste trimester. In deze populatie werden geen majeure afwijkingen gezien [Briggs].

Volgens de wetenschappelijke bijsluiter zijn er geen gegevens over het gebruik van raltegravir 1200 mg eenmaal daags bij zwangere vrouwen. Een bescheiden hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (de uitkomst van 300 – 1000 zwangerschappen na blootstelling tijdens het eerste trimester) duidt niet op malformatieve of foetale/neonatale toxiciteit van raltegravir 400 mg tweemaal daags [SmPC Isentress (02 2022) EMA].

Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap onbedoeld raltegravir is toegediend, is een Antiretroviral Pregnancy Register opgezet. Artsen worden aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven [SmPC Isentress (02 2022) EMA].

Dierexperimenteel:

Raltegravir gaat gemakkelijk door de placenta-barrière bij ratten. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken [SmPC Isentress (02 2022) EMA].

Tweede trimester:
Humaan:

De “Antiretroviral Pregnancy Registry” meldt 327 gevallen waarbij de foetus voor het eerst werd blootgesteld in het tweede/derde trimester aan raltegravir in combinatie met andere retrovirale middelen. In 2,8% traden afwijkingen op bij de pasgeborene , zonder vast patroon [Briggs][Maliakkal et al. 2016].

Er wordt melding gemaakt van gegevens verzameld in de UK en Ierland, waarbij 600 patiënten raltegravir startten in 2^de of 3^de trimester. In deze populatie werden 5 functionele afwijkingen gezien (o.a. hart en ledematen) [Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Raltegravir heeft een van de hoogste steaty-state cervico-vaginaal vloeistof/bloed plasma verhouding van alle anti-retroviralen, wat een rol speelt in het voorkomen van de transmissie tijdens de geboorte. In een cohort van 18 kinderen werden er 3 hypoglycemiën, één respiratory distress syndrome, en één sleutelbeen fractuur gemeld kort na de geboorte [Maliakkal et al. 2016].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Zie derde trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

In een cohort van 18 kinderen werden er 3 hypoglycemiën, één respiratory distress syndrome, en één sleutelbeen fractuur gemeld kort na de geboorte (zie perinataal). 6 maanden na de geboorte waren al deze kinderen gezond [Maliakkal et al. 2016].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L5

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 83
Distributievolume: onbekend
Halfwaardetijd (moeder): 9-12 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 3 uren
Overgang in de moedermelk: onbekend, doch verwacht (wel bij ratten)
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Het is niet bekend of raltegravir in de moedermelk wordt uitgescheiden [SmPC Isentress (02 2022) EMA]. Raltegravir wordt via UGT1A1 glucuronidatie uitgescheiden en in de eerste weken na de geboorte is deze activiteit bijzonder laag. Dit leidt tot een trage eliminatie met een mediane waarde van 26.6u bij de pasgeborene (gemeten na de blootstelling in utero) [SmPC Isentress (02 2022) EMA]. 

Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby geen borstvoeding geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen [NVDR].

Dierexperimenteel:

Raltegravir wordt echter wel uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Bij ratten waren, bij een maternale dosis van 600 mg/kg/dag, de gemiddelde concentraties van de werkzame stof in de melk ongeveer drie keer hoger dan in het maternale plasma [SmPC Isentress (02 2022) EMA].

Humaan:

Geen specifieke humane informatie beschikbaar. 

Dierexperimenteel:

Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met de aanbevolen dosis voor de mens [SmPC Isentress (02 2022) EMA].

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.