Cybele - For the most important people of the world : the unborn and the newborn -

0-3	4-6	7-9	Perinataal	Borstvoeding
check III	neen II	check II	check II	check II	neen II

geen info		geen info	geen info

Geen specifieke humane informatie beschikbaar.

SKP : Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling [SKP Imatinib Mylan 10 2018].

Wanneer vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was er geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van 60 mg/kg (NVDR: ongeveer 6x de gebruikelijke humane dosis), vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doses ≤20 mg/kg [SKP Imatinib Mylan 10 2018].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Sinds het op de markt brengen zijn er meldingen geweest van spontane miskramen en congenitale afwijkingen bij baby’s van vrouwen die imatinib hadden gebruikt [SKP Imatinib Mylan 10 2018].

Er zijn gegevens over 101 zwangerschappen met 95 levend geboren kinderen (+ één doodgeboren, één spontane en 4 geïnduceerde abortussen, waarvan één werd toegeschreven aan cotherapie met warfarine). Er werden ernstige afwijkingen gezien in 12 pasgeborenen. Het ging om umbilicale hernia, skeletafwijkingen en urogenitale misvormingen (zie tabel ) [NTP].

Dierexperimenteel:

Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses ≥100 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doses ≤30 mg/kg [SKP Imatinib Mylan 10 2018].

Via onderzoek bij muizen worden de afwijkingen in het skelet verklaard door suppressie van osteoclasten, waardoor proliferatie optreedt van osteoblasten, maar zonder het normale rijpingsproces [NTP].

Tweede trimester:
Humaan:

Er zijn gegevens over 6 zwangeren waarbij de foetus in utero werd blootgesteld aan imatinib. Er werden geen afwijkingen gemeld [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar. Zie eerste en tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Er zijn gegevens over 26 opgroeiende kinderen. Na 1 tot 53 maanden werd geen abnormale ontwikkeling gezien [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L4

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 95
Distributievolume: onbekend
Halfwaardetijd (moeder): 18 - 40 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 2 - 4 uren
Overgang in de moedermelk: onbekend, doch verwacht (laag MG)
Melk/serum ratio: 0.5/0.9 (metaboliet)
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de distributie van imatinib in moedermelk. Studies bij 4 vrouwen die borstvoeding gaven, lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan worden gedistribueerd in moedermelk. De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en werd bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, hetgeen een grotere distributie van de metaboliet in melk suggereert. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet en de maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, is de verwachting dat de totale blootstelling laag is (ongeveer 10% van een therapeutische dosis) [SKP Imatinib Mylan 10 2018][Hale 2017].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Zwangerschap	Borstvoeding
(ja) III	(ja) III

geen info	geen info	← Condoom gebruiken / Onthouding

Humaan:

Geen specifieke humane gegevens beschikbaar. Dierexperimenteel onderzoek wijst op mogelijke verlaging vruchtbaarheid bij mannen.

Dierexperimenteel:

In een fertiliteitsstudie, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden, was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij 60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doses ≤20 mg/kg. Een lichte tot matige reductie in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses ≥30 mg/kg [SKP Imatinib Mylan 10 2018].

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Hale, Medications and Mothers´Milk, 17th Edition, 2017

Wetenschappelijke bijsluiter (SKP Samenvatting van de Kenmerken van het Product)

Briggs G, Freeman R, Yaffe S.Drugs in Pregnancy and Lactation, 10th edition, Philadelphia 2015;

National Toxicology Program, NTP Monograph

Developmental Effects and Pregnancy Outcomes Associated With Cancer Chemotherapy Use During Pregnancy. US Department of Health and Human Services, May 2013, 234 pages.

Summary

In utero exposure to imatinib was documented for 155 pregnancies, including 2 sets of twins (157 conceptuses). Overall, the apparent rate of major malformations among all imatinib-exposed offspring, regardless of the nature of the malformations or the gestational stage at exposure, was 11% (12/106 conceptuses based on 101 liveborn infants and examination of the fetus of 4 induced abortions and 1 stillbirth) (Table 58). As a point of reference, the prevalence of major malformations in the general population of the US is 3% (Correa et al. 2007). Major congenital malformations were observed in 12 conceptuses exposed to imatinib during the first trimester. The human and animal data suggest that imatinib exposure during the first trimester of pregnancy may induce a specific pattern of major malformations as observed in 3 infants, including exomphalos (umbilical hernia) accompanied by a skeletal malformation with or without urogenital malformations (i.e., right kidney agenesis) (Pye et al. 2008). Five additional major malformations observed in an induced abortus and liveborn infants following gestational exposure to imatinib involved defects of the cranial and/or spinal column, including elevated alpha fetoproteins (indicating a possible spinal cord defect), cleft palate, premature closure of cranial sutures, meningocele, and communicating hydrocephalus in an infant with cardiac defects. Malformations of 1 induced abortus were attributed to co-treatment with warfarin, not imatinib. Thus, the adjusted apparent rate of major malformations following exposure to imatinib during the first trimester was 11% (11/100 conceptuses, based on 95 liveborn infants and examination of the fetus of 4 induced abortions, 1 spontaneous abortion, and 1 stillbirth). Imatinib exerts inhibitory actions on several tyrosine kinases. One hypothesis for the incidence of exomphalos and/or skeletal system defects in infants gestationally exposed to imatinib may be effects of imatinib mediated via the PDGFR alfa (Apperley 2009). Mice engineered with mutated, nonfunctional PDGFR alfa receptors displayed similar birth defects as congenital malformations seen in human infants exposed to imatinib in utero, including omphalocele, (i.e., exomphalos), vertebral and rib fusion abnormalities, kidney and urogenital abnormalities, cardiac defects, and facial clefts (comparable to cleft palate) (Soriano 1997). Furthermore, there is evidence from clinical trials as well as laboratory studies that imatinib may disrupt bone remodeling by suppressing osteoclasts, stimulating proliferation, but not maturation, of osteoblasts (Vandyke et al. 2010), which could have an effect on skeletal development.

Follow-up

Of the 26 children with follow-up evaluations, all were healthy with normal development at ages ranging from 1 to 53 months. Age at follow-up was not noted for 2 children (AlKindi et al. 2005, Skoumalova et al. 2008).

Cytotoxische geneesmiddelen toegediend binnen de 10 dagen na conceptie geven een alles-of-niets effect. De organogenese start vanaf de 10de dag en is na 8 weken een feit. Toedienen van cytostatica in deze periode verhoogt de kans op misvormingen sterk. Wanneer één cytostaticum wordt toegediend wordt de kans op misvormingen op 7 tot 17% geschat. Deze kans verhoogt met 25% bij combinatietherapie. Vermijden van foliumzuur-antagonisten vermindert de kans op misvormingen met 6%.

Conclusie : chemotherapie is tegenaangewezen gedurende het eerste trimester (Dekrem et al. 2013).

Geen specifieke informatie beschikbaar.

IMATINIB Laatste bijwerking : 2019.08.2
Synoniem:
Toedieningsweg:	oraal
Klasse(n):	Antitumorale middelen • Targeted therapie • Proteïnekinase-inhibitoren • BCR-ABL-inhibitoren

IMATINIB