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0-3	4-6	7-9	Périnatal	Allaitement
check III	non II	check II	check II	check II	non II

aucune info		aucune info	aucune info

Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant imatinib et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse [RCP Imatinib Mylan 10 2018].

RCP : Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement [RCP Imatinib Mylan 10 2018].

Chez des rats femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n’a été observé sur l’accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de 60 mg/kg (= environ 6x la dose humaine habituelle), les rats femelles ont présenté une perte fœtale post-implantation significative et un nombre de fœtus vivants réduit significativement. Ceci n’a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/kg [RCP Imatinib Mylan 10 2018].

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Après la mise sur le marché, on a rapporté des avortements spontanés et des anomalies congénitales chez les nourrissons nés de femmes traitées par imatinib [RCP Imatinib Mylan 10 2018].

Nous disposons de données relatives à 101 grossesses comprenant 95 nourrissons nés vivant (+ 1 né mort, + 1 avortement spontané et + 4 induits, dont un avortement a été attribué à une thérapie concomitante par la warfarine). Des anomalies sévères ont été observées chez 12 nouveaux-nés. Il s´agissait de malformations telles que hernie ombilicale, malformations squelettiques et urogénitales (voir tableau) [NTP].

Chez l´animal:

L’imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’il est administré au cours de l’organogenèse, à des doses ≥ 100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l’os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à des doses ≤ 30 mg/kg [RCP Imatinib Mylan 10 2018].

Via onderzoek bij muizen worden de afwijkingen in het skelet verklaard door suppressie van osteoclasten, waardoor proliferatie optreedt van osteoblasten, maar zonder het normale rijpingsproces [NTP].

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Nous disposons de données relatives à 6 grossesses caractérisées par une exposition foetale in utero par l´imatinib. Aucune anomalie n´avait été observée [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible. Voir premier et deuxième trimestre.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Lors d´un suivi de 26 enfants (de 1 mois et jusqu´à 53 mois), un développement normal a été observé chez tous les enfants [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Catégorie de risque (Hale) :

L4

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): 95
Volume de distribution :inconnu
Demi-vie d´élimination (mère): 18 - 40 heures
Pic sérique (mère): après 2 - 4 heures
Passage dans le lait maternel: inconnu, mais attendu (faible PM)
Rapport lait/sérum: 0.5/0.9 (métabolite)
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): inconnue

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

Les informations concernant la distribution de l’imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez 4 patientes qui allaitaient ont montré que l’imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l’imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l’exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dose thérapeutique) [RCP Imatinib Mylan 10 2018] [Hale 2017].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Grossesse	Allaitement
(oui) III	(oui) III

aucune info	aucune info	← Préservatif / Abstinence

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique humaine disponible. Des études chez l´animal montrent un risque de diminution de la fertilité masculine.

Chez l´animal:

Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avant accouplement, le poids des testicules et de l’épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de 60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses ≤ 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales ≥ 30 mg/kg [RCP Imatinib Mylan 10 2018].

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible concernant le passage via le sperme.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Hale, Medications and Mothers´Milk, 17th Edition, 2017

Notice scientifique (RCP Résumé des caractéristiques du Produit)

Briggs G, Freeman R, Yaffe S.Drugs in Pregnancy and Lactation, 10th edition, Philadelphia 2015;

National Toxicology Program, NTP Monograph

Developmental Effects and Pregnancy Outcomes Associated With Cancer Chemotherapy Use During Pregnancy. US Department of Health and Human Services, May 2013, 234 pages.

Summary

In utero exposure to imatinib was documented for 155 pregnancies, including 2 sets of twins (157 conceptuses). Overall, the apparent rate of major malformations among all imatinib-exposed offspring, regardless of the nature of the malformations or the gestational stage at exposure, was 11% (12/106 conceptuses based on 101 liveborn infants and examination of the fetus of 4 induced abortions and 1 stillbirth) (Table 58). As a point of reference, the prevalence of major malformations in the general population of the US is 3% (Correa et al. 2007). Major congenital malformations were observed in 12 conceptuses exposed to imatinib during the first trimester. The human and animal data suggest that imatinib exposure during the first trimester of pregnancy may induce a specific pattern of major malformations as observed in 3 infants, including exomphalos (umbilical hernia) accompanied by a skeletal malformation with or without urogenital malformations (i.e., right kidney agenesis) (Pye et al. 2008). Five additional major malformations observed in an induced abortus and liveborn infants following gestational exposure to imatinib involved defects of the cranial and/or spinal column, including elevated alpha fetoproteins (indicating a possible spinal cord defect), cleft palate, premature closure of cranial sutures, meningocele, and communicating hydrocephalus in an infant with cardiac defects. Malformations of 1 induced abortus were attributed to co-treatment with warfarin, not imatinib. Thus, the adjusted apparent rate of major malformations following exposure to imatinib during the first trimester was 11% (11/100 conceptuses, based on 95 liveborn infants and examination of the fetus of 4 induced abortions, 1 spontaneous abortion, and 1 stillbirth). Imatinib exerts inhibitory actions on several tyrosine kinases. One hypothesis for the incidence of exomphalos and/or skeletal system defects in infants gestationally exposed to imatinib may be effects of imatinib mediated via the PDGFR alfa (Apperley 2009). Mice engineered with mutated, nonfunctional PDGFR alfa receptors displayed similar birth defects as congenital malformations seen in human infants exposed to imatinib in utero, including omphalocele, (i.e., exomphalos), vertebral and rib fusion abnormalities, kidney and urogenital abnormalities, cardiac defects, and facial clefts (comparable to cleft palate) (Soriano 1997). Furthermore, there is evidence from clinical trials as well as laboratory studies that imatinib may disrupt bone remodeling by suppressing osteoclasts, stimulating proliferation, but not maturation, of osteoblasts (Vandyke et al. 2010), which could have an effect on skeletal development.

Follow-up

Of the 26 children with follow-up evaluations, all were healthy with normal development at ages ranging from 1 to 53 months. Age at follow-up was not noted for 2 children (AlKindi et al. 2005, Skoumalova et al. 2008).

Des médicaments cytotoxiques administrés dans les 10 jours qui suivent la conception présentent un effet tout-ou-rien. L´organogenèse débute à partir du 10ème jour et est terminée après 8 semaines. L´administration de cytostatiques durant cette période augmente fortement le risque de malformations. En effet, après administration d´un seul cytostatique, le risque estimé de malformation varie entre 7 et 17%. Ce risque augmente de 25% en cas de thérapie combinée. Par contre, le fait d´éviter l´administration d´antagonistes de l´acide folique diminue de 6% ce risque de malformations.

Conclusion : la chimiothérapie est contre-indiquée pendant le premier trimestre (Dekrem et al. 2013).

Aucune donnée spécifique disponible.

IMATINIB Dernière mise à jour : 2019.08.2
Synonyme:
Administration:	voie orale
Classe(s):	Médicaments antitumoraux • Thérapie ciblée • Inhibiteurs de protéines kinases • Inhibiteurs de BCR-ABL

IMATINIB