VALPROATE sodique

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Si une grossesse est envisagée, toutes les mesures seront mises en œuvre pour envisager le recours à d’autres thérapeutiques en vue de cette grossesse [RCP Depakine 02 2023].

Des cas d'aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate. Dans certains cas, les troubles de la fertilité sont réversibles au moins 3 mois après l’arrêt du traitement. Un nombre limité de cas rapportés suggère qu’une forte réduction de la dose est susceptible d’améliorer la fonction de fertilité [RCP Depakine 02 2023].

Si après évaluation attentive des risques et des bénéfices, le traitement par le valproate devait absolument être maintenu pendant la grossesse, il est recommandé de :

- Utiliser la dose minimale efficace

- Répartir les prises au cours de la journée 

- Utiliser une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques.

- Des suppléments d'acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, la prévention par l’acide folique des malformations liées au valproate n’est pas étayée à ce jour [RCP Depakine 02 2023].

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

Globalement, l'incidence des malformations congénitales chez les enfants de mères épileptiques ayant reçu du valproate en monothérapie pendant la grossesse est de 10-11% (augmentation de la fréquence globale des malformations d'un facteur 4-5). Chaque dose de valproate comporte des risques, mais le risque d'anomalies augmente avec la dose [Anonymus 2023][RCP Depakine 02 2023].

Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales, des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps [RCP Depakine 02 2023].

Les concentrations plasmatiques de valproate de Na peuvent être jusqu'à 23% plus faibles pendant la grossesse qu'en l'absence de grossesse. Cette diminution des concentrations plasmatiques est attribuée à une modification de la liaison aux protéines [Prescriber Update 2024][Brodtkorb & Reimers 2008].

Chez l´animal:

Le valproate a induit des effets tératogènes (malformations affectant plusieurs systèmes d’organes) chez la souris, le rat et le lapin. Des troubles comportementaux ont été rapportés chez les descendants de première génération après une exposition in utero chez la souris et chez le rat. Certains changements comportementaux ont également été observés chez la deuxième génération, ceux-ci étaient moins prononcés dans la troisième génération de souris après une exposition importante in utero de la première génération à des doses tératogènes de valproate. Les mécanismes sous-jacents et la pertinence clinique de ces résultats ne sont pas connus [RCP Depakine 02 2023].

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Chez les humains, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés lors de l’accouchement. La concentration sérique du valproate dans le cordon ombilical, représentant celle du fœtus, était similaire ou légèrement supérieure à celle des mères. 

L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience auditive ou une surdité en raison de malformations auriculaires et/ou nasales (effet indésirable) et/ou d’une toxicité directe sur la fonction auditive. Des cas de surdité ou de déficience auditive unilatérale et bilatérale ont été décrits. Cependant, les résultats n’ont pas été rapportés pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été rapportés, la majorité des cas ne se sont pas rétablis. 

L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle [RCP Depakine 02 2023].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Voir "Période périnatale".

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Par conséquent, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés [RCP Depakine 02 2023].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Il a été démontré que le valproate peut augmenter fortement le risque de troubles neurodéveloppementaux (incidence de 30 à 40 % chez les enfants exposés au valproate intra-utérin), avec un risque avéré de retard de développement, de baisse du QI et de troubles du spectre autistique (environ 3 fois plus probable) et d'autisme (environ 5 fois plus probable). Tout comme le risque de malformations, le risque de troubles du développement neurologique est prouvé et élevé. Les données relatives à une multiplication par 1,5 du risque de trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDA/H) chez les enfants exposés intra-utérinement au valproate (et par rapport aux enfants non exposés) ne sont pas concluantes [Anonymus 2023][RCP Depakine 02 2023].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Catégorie de risque (Hale) :

L3 (acide valproïque)

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): 94
Volume de distribution :0.1-1.4 l/kg
Demi-vie d´élimination (mère): 8 - 22 heures
Pic sérique (mère): après 1 – 4 heures
Passage dans le lait maternel: faible 
Rapport lait/sérum: 0.42
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): 0.8 mcg/kg/jour

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels [RCP Depakine 02 2023]. Sur base du profil cinétique, la quantité transférée dans le lait maternel est estimée à environ 13% de la dose néonatale. Il est peu probable que l’enfant allaité soit influencé après l’utilisation de doses thérapeutiques par la mère. La notice mentionne également les doses pour les nourrissons.

Cependant, la prudence est de rigueur étant donné le risque d’hépatotoxicité, plus fréquente chez l’enfant de moins de deux ans. Un suivi des fonctions hépatiques et des plaquettes sanguines est à recommander. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (pétéchies et hématomes). Ces troubles étaient réversibles après l'arrêt de l'allaitement [RCP Depakine 02 2023][Hale][LACTMED 06 2023].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

L'administration de valproate peut être préjudiciable à la fertilité masculine. Les données sur la réversibilité de l'infertilité masculine sont insuffisantes [RCP Depakine 02 2023].

Chez l´animal:

Dans les études de toxicité à doses répétées, une dégénérescence/atrophie des testicules, une spermatogenèse anormale et une diminution du poids des testicules ont été rapportées chez des rats et des chiens adultes après administration orale de doses de 1 250 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour, respectivement [RCP Depakine 02 2023].

Dans quelle mesure le valproate utilisé par les hommes affecte-t-il le fœtus ? Une étude rétrospective suggère un risque accru de troubles du développement neurologique chez les enfants en pleine croissance. L'Agence européenne des médicaments examine la validité des résultats car l'étude n'est pas concluante [EMA]. 

Suite à cette étude, l'AFMPS a publié la communication que nous reproduisons intégralement ci-dessous [AFMPS] :

- Les hommes traités par des médicaments contenant du valproate ou un dérivé du valproate ne doivent en aucun cas interrompre leur traitement sans en avoir discuté avec leur médecin. Cela pourrait entraîner une aggravation soudaine de leur épilepsie (avec des crises plus importantes ou plus fréquentes) ou du trouble bipolaire pour lequel le valproate ou un dérivé du valproate leur a été prescrit.

- Il est conseillé aux patients masculins prenant du valproate ou un dérivé du valproate et qui envisagent de concevoir un enfant d'en discuter avec leur médecin. Celui-ci pourra discuter avec eux des risques potentiels et des traitements alternatifs possibles.

 

 

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique concernant le passage via le sperme n'est disponible. L'excrétion de l'acide valproïque se fait principalement par les reins [RCP Depakine 02 2023].

NDLR : la transmission par le sperme ne peut être exclue.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Il existe des bases de données sur l'incidence des malformations associées à l'utilisation de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse.

-EURAP = The International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry
-NAAPR = North American Anti Epileptic Drug Pregnancy Registry
-UK Ireland = UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register
-Norway = based on health register data from Norway
-Nordic countries, based on national health
register data from Denmark, Finland, Iceland, Norway, and Sweden including Anti Seizure Medication exposure regardless of treatment indication (epilepsy or other)

EURAP est la plus grande base de données avec des données sur environ 29 000 patients. En prenant toutes les données des bases de données les plus importantes, nous classons les antiépileptiques du plus élevé au plus bas en termes de prévalence des complications congénitales graves (les pourcentages les plus élevés et les plus bas sont indiqués entre parenthèses). Les chiffres sont basés sur l'exposition en monothérapie.

1. Valproate (10,3 – 6,3 % calculés sur 5288 patients)
2. Phénobarbital (7,4 – 5,5 % calculés sur 520 patients)
3. Topiramate (6,3 – 3,9 % calculés sur 1138 patients)
4. Phénytoïne (6,4 – 2,9 % calculés sur 623 patients)
5. Carbamazépine (5,5 – 2,6 % calculés sur 8006 patients)
6. Oxcarbazépine (4,4 – 1,8 % calculés sur 1885 patients)
7. Lamotrigine (3,8 – 1,9 % calculés sur 15344 patients)
8. Lévétiracétam (2,9 – 0,7 % calculés sur 2511 patients)

Source:
Tomson T & Battino D. The importance of pregnancy registries for the management ofwomen with epilepsy and childbearing potential: Emphasis on EURAP. Clin Epileptol
2023; 36: 192–196

Aucune donnée spécifique disponible.