GABAPENTINE

Geen specifieke humane informatie beschikbaar. Foliumzuursuppletie aangeraden (4 mg/dag), gezien het risico op neuraalbuisdefecten.

Er zijn na toediening van doses tot 2000 mg/kg bij ratten geen nadelige effecten waargenomen op de vruchtbaarheid of reproductie. Dit is ongeveer vijf keer de maximale dagelijkse dosis voor mensen (op basis van mg/m² lichaamsoppervlakte) [SKP Neurontin 08 2022].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Er is ruime ervaring met het gebruik van gabapentine in de zwangerschap. In totaal zijn rond 5000 zwangerschappen beschreven met 1e trimester blootstelling aan gabapentine, dit betrof zowel vrouwen met polytherapie als monotherapie, grotendeels afkomstig uit 1 studie. Er zijn ongeveer 800 zwangerschappen beschreven waarbij uitsluitend gabapentine werd gebruikt. Tot nu toe zijn er geen duidelijke aanwijzingen voor een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Een licht verhoogd risico op specifieke afwijkingen is niet helemaal uit te sluiten [LAREB 06 2022].

Een oudere bron vermeldt respectievelijk 17 en 16 zwangerschappen, waarbij 18 normale geboorten, 2 spontane abortussen, 9 geïnduceerde abortussen en 3 baby’s met problemen, maar er wordt geen specifieke teratogeniciteit gemeld. Bij één van de patiënten was de zwangerschap nog lopende. Een ander rapport vermeldt 30 zwangerschappen onder gabapentine, waarvan één baby werd geboren met pylorusstenose, een afbuigen van de pink aan beide handen (clinodactylie) en afwijkingen aan de oogbogen (epicanthale plooien). Er wordt tevens melding gemaakt van één baby met gezichtsafwijkingen eigen aan anticonvulsiva (monotherapie met gabapentine). Enerzijds is dit geringe aantal gevallen onvoldoende om (majeure) afwijkingen uit te sluiten. Het is bovendien niet duidelijk in hoeverre diverse rapporten dezelfde gevallen behandelen. Anderzijds werden niet alle vrouwen met gabapentine monotherapie behandeld en is invloed van andere antiëpileptica niet uit te sluiten [Briggs]. 

Dierexperimenteel:

Gabapentine heeft in de nakomelingen van muizen, ratten en konijnen bij doses tot respectievelijk 50, 30 en 25 keer de dagelijkse dosis voor mensen (3600 mg) geen toename in het aantal afwijkingen veroorzaakt. Dit is respectievelijk vier, vijf en acht keer de dagelijkse dosis voor mensen op basis van mg/m² [SKP Neurontin 08 2022]. Gabapentine heeft een vertraagde ossificatie van de schedel, ruggenwervels, voorpoten en achterpoten van knaagdieren geinduceerd, wat duidt op groeiachterstand van de foetus. Deze effecten vonden plaats wanneer zwangere muizen oraal een dosis van 1000 of 3000 mg/kg per dag ontvingen tijdens de organogenese, en ratten een dosis van 500, 1000 of 2000 mg/kg voor en tijdens het paren en gedurende de volledige dracht. Deze doses bedragen ongeveer een tot vijf keer de dosis voor mensen, 3600 mg, op basis van mg/m² [SKP Neurontin 08 2022]. Een toename van hydro-ureter en/of hydronefrose is waargenomen bij ratten die in een vruchtbaarheidsen algemene reproductiestudie 2000 mg/kg per dag ontvingen, bij ratten die in een teratologiestudie 1500 mg/kg per dag ontvingen en bij ratten die in een perinataal en postnataal onderzoek 500, 1000 en 2000 mg/kg per dag ontvingen. De significantie van deze uitkomsten is niet bekend, maar zij worden geassocieerd met een vertraagde ontwikkeling. Deze doses bedragen ongeveer een tot vijf keer de dosis voor mensen, 3600 mg, op basis van mg/m² [SKP Neurontin 08 2022]. In een teratologiestudie bij konijnen die tijdens de organogenese 60, 300 en 1500 mg/kg per dag ontvingen, is een toename waargenomen van verlies van foetussen na implantatie. Deze doses bedragen ongeveer een vierde tot acht keer de dosis voor mensen, 3600 mg, op basis van mg/m². Er zijn geen effecten waargenomen bij zwangere muizen die 500 mg/kg per dag ontvingen (ongeveer de helft van de dagelijkse dosis voor mensen, op basis van mg/m²) [SKP Neurontin 08 2022].

Tweede trimester:
Humaan:

Er is melding gemaakt van een hoger risico van prematuriteit, een laag geboortegewicht en ontwenningsverschijnselen in geval van blootstelling tijdens het 2e en/of 3e trimester van de zwangerschap. Er zijn geen gegevens beschikbaar over een dosis effectrelatie [Anonymus 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie eerste en tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen verdere gegevens zijn beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Tot dusver zijn er nagenoeg geen gegevens beschikbaar over het risico van neurologische ontwikkelingsstoornissen na intra-uteriene blootstelling aan gabapentine, waardoor evaluatie niet mogelijk is [Anonymus 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L2

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): < 3
Distributievolume: 0.8 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 5 – 7 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 1 - 3 uren
Overgang in de moedermelk: zwak
Melk/serum ratio: 0.7 - 1.3
Geschatte max. inname (zuigeling): 1.7 mg/kg/dag

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Uit gevallenstudies (N=5) wordt de melk/plasma verhouding gesitueerd tussen 0,7 en 1,3. Na 2 tot 3 weken konden bij sommige kinderen detecteerbare plasmaspiegels worden bepaald die 10 tot 40x lager waren dan de therapeutische bij de moeders. De hoeveelheid gabapentine die een zuigeling via de melk inneemt wordt geschat op 0,2 tot 1,3 mg/kg/dag (=1,3-3,8% van de op gewicht berekende dosis van de moeder). Deze hoeveelheden en de plasmaspiegels worden beschouwd als te laag voor een significante invloed op de zuigeling. Als mogelijke risico’s voor de zuigeling worden gemeld: sedatie, braken en optreden van stuipen bij plots stoppen [Hale][LACTMED 06 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Er wordt geen invloed op de vruchtbaarheid gemeld. Impotentie wordt vaak als nevenwerking beschreven [SKP Neurontin 08 2022].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Tijdens de zwangerschap kunnen maternale tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus met hypoxie een bijzonder risico op overlijden met zich mee brengen voor de moeder en het ongeboren kind. Een Australische studie bespreekt de uitkomsten bij zwangeren die de meer recentere lamotrigine, levetiracetam of topiramaat gebruikten in monotherapie. Die resultaten werden vergeleken met deze bekomen na gebruik van meer traditioneel gebruikte antiëpileptica en met niet behandelen van de epilepsie. Misvormingen kwamen in volgende percentages voor: lamotrigine 5.2% (= 12 op 231 patiënten), topiramaat 3,2% (= 1 op 31), levetiracetam 0% (op 22 patiënten), fenytoïne 2,9% (1 op 35), valproaat 16,3% (35 op 215), carbamazepine 6,3% (19 op 301). Bij niet behandelde patiënten werden 6 gevallen van misvorming gezien op 116 of 5,2%. In deze studie blijkt niet behandelen dus geen oplossing om misvormingen te vermijden (Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O´Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012 Jan;19(1):57-9).

Tabel : risico van afwijkingen bij de geboorte en relatieve risico’s (RR) van blootstelling in utero aan diverse antiëpileptica Substantie % ernstige afwijkingen (aantal zwangerschappen) Relatief risico ten opzichte van Lamotrigine (95% BI) Valproaat 9,3% (op 323) 5,1 (95% BI = 3,0-8,5) Fenobarbital 5,5% (op 199) 2,9 (95% BI = 1,4-5,8) Topiramaat 4,2% (op 359) 2,2 (95% BI = 1,2-4,0) Carbamazepine 3,0% (op 1033) NS Fenytoïne 2,9% (op 416) NS Levetiracetam 2,4% (op 450) NS Lamotrigine 2,0% (op 1562).

BI = betrouwbaarheidinterval: wanneer dat interval het cijfer 1 niet insluit, is de toename van het risico significant.

NS = niet significant

Geen specifieke informatie beschikbaar.