PRIMIDON

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met primidon en gedurende 2 maanden na de laatste dosis.

Ten gevolge van enzyminductie kan fenobarbital (= de belangrijkste metaboliet van primidon) leiden tot het falen van de therapeutische werking van orale anticonceptiemiddelen die oestrogeen en/of progesteron bevatten. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om tijdens de behandeling met primidon andere anticonceptiemethoden te gebruiken, bijvoorbeeld twee aanvullende vormen van anticonceptie waaronder een barrièremethode, een oraal anticonceptiemiddel met hogere doses oestrogeen, of een niet-hormonaal intra-uterien hulpmiddel [SKP Mysoline 09 2021]

Als algemene regel kan foliumzuur gebruikt worden (4mg/dag), gezien het rissico op neuraalbuisdefecten.

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Briggs vermeldt 36 gevallen van blootstelling aan primidon tijdens de zwangerschap. Bij één pasgeborene werden ernstige misvormingen vastgesteld. Over welke afwijkingen het specifiek gaat is niet bekend, maar er werden geen gevallen van geklasseerde misvormingen vermeld (cardiovasculaire afwijkingen, gespleten verhemelte, spina bifida, polydactylie, gereduceerde ledematen en hypospadie). In andere studies worden meer blootstellingen aan primidon in utero gemeld, maar het gaat dan meestal over combinaties met andere antiëpileptica. Dat maakt de causale beoordeling van opgetreden misvormingen [Briggs].

Primidon wordt in het lichaam omgezet in fenobarbital. Het is nog niet duidelijk in welke mate deze omzetting het risico op majeure afwijkingen verhoogt [LAREB 01 2024].

Plots onderbreken van de inname van een effectief antiëpilepticum bij het vaststellen van een zwangerschap kan leiden tot het acuut optreden van ernstige complicaties voor moeder en foetus. Professionele begeleiding bij het nemen van een beslissing is noodzakelijk. Primidon verlaagt de plasmaspiegel van foliumzuur. Naast foliumzuur raadt de bijsluiter ook vitamine B12 aan als suppletietherapie [SKP Mysoline 09 2021].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Tweede trimester:
Humaan:

In een Cochrane studie uit 2016 wordt melding gemaakt van 110 gevallen van blootstelling aan primidon (periode niet gespecifieerd). Het aantal misvormingen bij de pasgeborenen werd vergeleken met baby’s van moeders zonder epilepsie (n= 1367) en baby’s van moeders met epilepsie die geen medicatie namen tijdens zwangerschap (n=3058). Het aantal misvormingen in de primidon groep was vergelijkbaar met de twee controlegroepen [Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Onttrekkingsverschijnselen kunnen optreden bij de pasgeborene indien de moeder behandeld werd met primidon tijdens de laatste periode van de zwangerschap. Occasioneel gaat een anticonvulsieve therapie gepaard met coagulatiestoornissen bij de pasgeborenen. Om deze reden wordt het aangeraden  zwangere vrouwen gedurende de laatste maand van de zwangerschap tot aan de bevalling vitamine K 1 toe te dienen. In het geval een dergelijke behandeling niet werd toegepast, mag men 10 mg vitamine K 1 aan de moeder toedienen op het ogenblik van de bevalling. Men zal 1 mg onmiddellijk aan de pasgeborene toedienen [SKP Mysoline 09 2021].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Zie derde trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Er zijn neurologische ontwikkelingsstoornissen gemeld bij kinderen die tijdens de zwangerschap aan fenobarbital (= voornaamste metaboliet van primidon) zijn blootgesteld. Onderzoeken in verband met het risico van neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen die tijdens de zwangerschap aan fenobarbital zijn blootgesteld, zijn evenwel tegenstrijdig, maar een risico kan niet worden uitgesloten [SKP Mysoline 09 2021].

Dierexperimenteel:

In preklinisch onderzoek zijn ook nadelige effecten op de neurologische ontwikkeling gerapporteerd [SKP Mysoline 09 2021].

Risico-categorie (Hale) :

L4

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 25 (primidon); 51 (fenobarbital)
Distributievolume: 0.5 - 1 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 5 – 18 uren (primidon) ; 53 – 140 uren (fenobarbital)  
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 1 - 2 uren  
Overgang in de moedermelk: belangrijk
Melk/serum ratio: 0.72  
Geschatte max. inname (zuigeling): 1.8 - 8.9 mg/kg/dag  

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Primidon gaat over in moedermelk. De overgang van primidon naar de zuigeling kan tot 18,5% van de maternale dosis bedragen. Ten gevolge hiervan worden sedatie en verminderde gewichtstoename gemeld bij de baby. Anderzijds worden onttrekkingsverschijnselen gemeld bij pasgeborenen van moeders die met primidone behandeld werden tijdens zwangerschap en geen borstvoeding kregen na de geboorte [LACTMED 01 2024][LAREB 01 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Tot nog toe wordt geen beïnvloeding van de vruchtbaarheid gemeld.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Tijdens de zwangerschap kunnen maternale tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus met hypoxie een bijzonder risico op overlijden met zich mee brengen voor de moeder en het ongeboren kind.

Een Australische studie bespreekt de uitkomsten bij zwangeren die de meer recentere lamotrigine, levetiracetam of topiramaat gebruikten in monotherapie. Die resultaten werden vergeleken met deze bekomen na gebruik van meer traditioneel gebruikte antiëpileptica en met niet behandelen van de epilepsie. Misvormingen kwamen in volgende percentages voor: lamotrigine 5.2% (= 12 op 231 patiënten), topiramaat 3,2% (= 1 op 31), levetiracetam 0% (op 22 patiënten), fenytoïne 2,9% (1 op 35), valproaat 16,3% (35 op 215), carbamazepine 6,3% (19 op 301). Bij niet behandelde patiënten werden 6 gevallen van misvorming gezien op 116 of 5,2%. In deze studieblijkt niet behandelen dus geen oplossing om misvormingen te vermijden (Vajda FJ et al. 2012: Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O´Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012 Jan;19(1):57-9).

Tabel : risico van afwijkingen bij de geboorte en relatieve risico’s (RR) van blootstelling in utero aan diverse antiëpileptica

 

Substantie	% ernstige afwijkingen (aantal zwangerschappen)	Relatief risico ten opzichte van Lamotrigine (95% BI)
Valproaat	9,3% (op 323)	5,1 (95% BI = 3,0-8,5)
Fenobarbital	5,5% (op 199)	2,9 (95% BI = 1,4-5,8)
Topiramaat	4,2% (op 359)	2,2 (95% BI = 1,2-4,0)
Carbamazepine	3,0% (op 1033)	NS
Fenytoïne	2,9% (op 416)	NS
Levetiracetam	2,4% (op 450)	NS
Lamotrigine	2,0% (op 1562)	1

 

 

BI = betrouwbaarheidinterval: wanneer dat interval het cijfer 1 niet insluit, is de toename van het risico significant.

NS = niet significant

Bron:

Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, Holmes LB; North American AED Pregnancy Registry; North American AED Pregnancy Registry. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology. 2012 May 22;78(21):1692-9.

Geen specifieke informatie beschikbaar.