IRBESARTAN

Er werd een geval beschreven waarbij de vrouw 6 weken tot 8 dagen vóór conceptie irbesartan gebruikte en een misval had tijdens het eerste trimester [Briggs]. Hypertensie kan hier een rol gespeeld hebben [NVDR].

In onderzoeken bij vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortaliteit bij de hoogste dosis. Er zijn geen significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen [SmPC EMA Aprovel 08 2022].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

De passage van irbesartan door de placenta-barrière is onbekend, doch verwacht (laag MG) [Briggs]. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische data beschikbaar zijn over het risico met sartanen, bestaat de mogelijkheid dat deze klasse van geneesmiddelen een risico heeft vergelijkbaar met ACE-inhibitoren (zie casussen verder in deze tekst). Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie [SmPC EMA Aprovel 08 2022]. 

Er werden 4 gevallen beschreven van gebruik van irbesartan vlak vóór of tijdens het eerste trimester. In één geval eindigde de zwangerschap tijdens het eerste trimester (exencephalie). In de drie andere gevallen traden complicaties op bij de pasgeborene [Briggs]. Hypertensie kan ook de oorzaak geweest zijn van deze complicaties [NVDR].

Dierexperimenteel:

Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en konijnen wordt gevonden. Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydroureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen [SmPC EMA Aprovel 08 2022].

Tweede trimester:
Humaan:

Het is bekend dat blootstelling aan sartanen gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap foetale toxiciteit (afgenomen nierfunctie, oligohydramnie, vertraagde schedelossificatie) en neonatale toxiciteit (renale disfunctie, hypotensie, hyperkaliëmie) bij de mens kan veroorzaken (zie “Klasse-tekst”).

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Pasgeborenen van wie de moeder een AIIRA heeft gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie [SmPC EMA Aprovel 08 2022]. Zie ook “Klasse-tekst”.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet [SmPC EMA Aprovel 08 2022].

Risico-categorie (Hale) :

L3

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 90
Distributievolume: 1.3 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 11 - 15 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 1.5-2 uren
Overgang in de moedermelk: onbekend, doch verwacht (voldoende laag MG)
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Het is niet bekend of irbesartan of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden [SmPC EMA Aprovel 08 2022].

Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren. Wanneer borstvoeding wordt gegeven tijdens zwangerschap moet de zuigeling gecontroleerd worden op lethargie, bleekheid en gebrek aan eetlust [SmPC EMA Aprovel 08 2022] [Hale].

Dierexperimenteel:

Irbesartan en metabolieten wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten [SmPC EMA Aprovel 08 2022].

Humaan:

Geen specifieke humane informatie beschikbaar. Dierexperimenteel onderzoek wijst niet op verlaging vruchtbaarheid bij mannen [SmPC EMA Aprovel 08 2022].

Dierexperimenteel:

In onderzoeken bij mannelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortaliteit bij de hoogste dosis [SmPC EMA Aprovel 08 2022].

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar. 

Angiotensine Conversie enzym Inhibitoren (ACE-inhibitoren) / Angiotensine II Receptor Antagonisten (Sartanen)

Er is geen duidelijk epidemiologisch bewijs  voor teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers/Sartanen (en naar analogie ook aan de directe renine-inhibitoren) gedurende het eerste trimester van de zwangerschap. Een klein verhoogd risico kan echter niet uitgesloten worden. Daarom worden ACE-remmers en angiotensine antagonisten bij voorkeur niet in het eerste trimester en zeker niet in het tweede en derde trimester van de zwangerschap gebruikt. Het is aangewezen om bij kinderwens liefst al voor de zwangerschap over te schakelen op een ander antihypertensivum dat niet behoort tot de klasse van angiotensine converting enzyme inhibitoren (ACE-remmers) of angiotensine II receptor blokkers (ARB’s). Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens een behandeling, wordt best zo snel mogelijk overgeschakeld, maar is er geen reden om de zwangerschap te onderbreken [LAREB 07 2022][LECRAT 07 2022].

Volgens LAREB zijn er ongeveer 500 zwangerschappen beschreven in de literatuur waarbij angiotensine receptor blokkers (ARB) werden gebruikt tijdens het eerste trimester, wat te weinig is om het werkelijke risico te kunnen inschatten [LAREB 07 2022].

Een studie waarin de uitkomsten van 168 zwangeren met blootstelling tijdens het eerste trimester in utero aan ARB werden vergeleken met 570 controles (geen blootstelling), gaf geen significant verschil in het aantal aangeboren afwijkingen. Dat aantal was wel hoger in de blootgestelde groep, maar het aantal zwangeren was te laag om tot significantie te besluiten (5,4% versus 3% afwijkingen). Er was geen duidelijk patroon wat type afwijkingen betreft, wat een oorzakelijk verband minder waarschijnlijk maakt, bovendien moet rekening gehouden worden met de pathologie [Hoeltzenbein et al. 2018].

Een andere studie beschrijft de uitkomsten van 49 zwangerschappen met blootstelling aan ARB (candesartan, valsartan, losartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan) zonder vermelding van de periode. De leeftijd van de patiënten varieerde van 28 tot 44 jaar. De uitkomsten bij 40 patiënten konden worden nagetrokken: 3 spontane abortussen, 4x beëindigen van de zwangerschap, 2x dood in utero en 3 congenitale anomalieën. 28 of 57% van de babies kwamen gezond ter wereld [Kadioglu et al. 2019].

Contra-indicatie tijdens tweede en derde trimester steunt op het farmacologisch werkingsmechanisme van beide groepen geneesmiddelen. Angiotensine tegenwerken verhoogt de kans op een lage perfusiedruk in de nieren. Verminderde nierfunctie verhoogt de kans op overlijden van de foetus tijdens de zwangerschap of onmiddellijk na de geboorte [LAREB 7 2022].

In een observationele studie werden ACE-inhibitoren (ACE-I) (n=89) vergeleken met ARB (n=101) na minstens 20 weken zwangerschap. Er werden 59 gevallen van foetopathie vastgesteld. In de prospectief gevolgde patiënten werd foetopathie vastgesteld in 3,2% voor ACE-I en in 29,2% voor ARB. Wanneer de medicate werd stopgezet voor de 30^ste week was de kans op herstel van de hoeveelheid amnionvocht hoger. Hoe langer de medicatievrije periode verwijderd was van de bevalling, hoe beter. Deze studie geeft aan dat zo snel mogelijk moet overgeschakeld worden naar andere medicatie indien mogelijk [Weber-Schoendorfer et al. 2020].

Geen specifieke informatie beschikbaar.