PREGABALINE

De bijsluiter raadt anticonceptie aan [SmPC Lyrica 06 2023 EMA]. Suppletie met foliumzuur is aangeraden (4mg/dag), gezien het risico op neuraalbuisdefecten. Effecten op de oestrische cyclus werden waargenomen bij het 5-voudige van de humane therapeutische blootstelling.

Bijwerkingen op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten werden alleen opgemerkt bij blootstellingen die ruimschoots de therapeutische blootstelling overschreden [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

In 2020 kwam er een signaal van een verhoogd risico van teratogeniciteit (afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, de ogen, het urogenitale stelsel en schisis). Volgens sommige bronnen is er tot dusver echter geen enkele verhoging van het risico van misvormingen aangetoond na inname van pregabaline tijdens het eerste zwangerschapstrimester. Er zijn geen gegevens beschikbaar over een dosis effect relatie [Anonymus 2023].

Volgens de bijsluiter zijn er wel degelijk redenen om te besluiten tot majeure afwijkingen bij geboorte. Uit gegevens van een Noord-Europees observationeel onderzoek bij meer dan 2700 zwangerschappen die tijdens het eerste trimester waren blootgesteld aan pregabaline bleek een hogere prevalentie van zeer ernstige aangeboren misvormingen (major congenital malformations, MCM) bij de pediatrische populatie (levend of doodgeboren) die was blootgesteld aan pregabaline in vergelijking met de populatie die niet was blootgesteld (5,9% vs. 4,1%). Het risico op MCM bij de pediatrische populatie die was blootgesteld aan pregabaline tijdens het eerste trimester was enigszins hoger vergeleken met de populatie die niet was blootgesteld (gecorrigeerde prevalentieratio en 95%-betrouwbaarheidsinterval: 1,14 (0,96-1,35)), en vergeleken met de populatie die was blootgesteld aan lamotrigine (1,29 (1,01-1,65)) of aan duloxetine (1,39 (1,07-1,82)). Uit de analyses van specifieke misvormingen bleek een hoger risico op misvormingen van het zenuwstelsel, de ogen, orofaciale schisis, urinewegmisvormingen en geslachtsorgaanmisvormingen. Het aantal misvormingen was echter laag en de schattingen waren onnauwkeurig [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Volgens LAREB kan uit boven vermelde studie niet besloten of uitgesloten worden dat pregabaline majeure misvormingen veroorzaakt na blootstelling in utero. Gezien de lage aantallen misvormingen en de mogelijke invloed van andere factoren (confounding) zijn duidelijke conclusies niet mogelijk. Het mogelijk licht verhoogde risico op aangeboren afwijkingen door pregabaline wordt met deze studie niet bevestigd of uitgesloten [LAREB 06 2023].

Briggs heeft ook twijfels over het optreden van teratogeniciteit wanneer pregabaline in monotherapie wordt gegeven [Briggs].

Dierexperimenteel:

Pregabaline was niet teratogeen bij muizen, ratten of konijnen. Foetale toxiciteit bij ratten en konijnen trad slechts op bij blootstellingen die ruim boven de humane blootstelling lagen [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Tweede trimester:
Humaan:

Zie eerste trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie eerste trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Gezien de zeer beperkte gegevens over het risico van neurologische ontwikkelingsstorrnissen na intra-uteriene blootstelling aan pregabaline alleen kunnen er op dat vlak geen conclusies getrokken worden [Anonymus 2023].

Dierexperimenteel:

In prenatale/postnatale toxiciteitsstudies induceerde pregabaline ontwikkelingstoxiciteit bij de nakomelingen van ratten blootgesteld aan > 2 maal de maximale aanbevolen blootstelling bij de mens [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Risico-categorie (Hale) :

L3

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): < 3
Distributievolume: 0.5 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 6.3 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): 1.5 uren
Overgang in de moedermelk: onbekend, doch verwacht (laag MG) (gezien bij de rat)
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Er zijn enkele gevallen bekend van lacterende moeders die behandeld werden met pregabaline. In één geval was de concentratie pregabaline gelijk aan de serumconcentratie. In een ander onderzoek kregen 10 vrouwen 150 mg pregabaline om de 12 uur, 4 doses in totaal. Uit de melkconcentraties kon berekend worden dat zuigelingen gemiddeld 7% van de dosis van de moeder zouden ontvangen. In één geval nam de moeder 75 mg pregabaline tweemaal daags en gaf haar kind gedurende 3 maanden borstvoeding. Er werden geen neveneffecten gezien bij het kind. In een gerandomiseerd onderzoek kregen vrouwen ofwel 150 mg pregabaline (n=45), ofwel 300 mg pregabaline (n=45), of placebo (n=45) één uur vóór keizersnede. Na bevalling hadden 3 zuigelingen problemen bij het zuigen gedurende de eerste 8 uur, maar bij geen enkele zuigeling werd sedatie gezien [LACTMED 06 2023][Hale][SmPC Lyrica 6 2023 EMA].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

In een klinisch onderzoek om het effect van pregabaline op de spermamotiliteit te evalueren, werden gezonde mannelijke proefpersonen aan een dosis van 600 mg/dag blootgesteld. Na 3 maanden behandeling waren er geen effecten op de spermamotiliteit [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Erectiele dysfunctie wordt vaak, en seksuele dysfunctie en vertraagde ejaculatie worden soms gemeld als nevenwerkingen [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Dierexperimenteel:

De bijwerkingen op de mannelijke voortplantingsorganen en de spermaparameters waren reversibel en traden alleen op bij blootstellingen die ruimschoots de therapeutische blootstelling overschreden of waren geassocieerd met spontane degeneratieve processen van de mannelijke voortplantingsorganen bij de rat. Om deze reden werden deze bijwerkingen als weinig of niet klinisch relevant beschouwd [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Tijdens de zwangerschap kunnen maternale tonisch-klonische aanvallen en status epilepticus met hypoxie een bijzonder risico op overlijden met zich mee brengen voor de moeder en het ongeboren kind.

Een Australische studie bespreekt de uitkomsten bij zwangeren die de meer recentere lamotrigine, levetiracetam of topiramaat gebruikten in monotherapie. Die resultaten werden vergeleken met deze bekomen na gebruik van meer traditioneel gebruikte antiëpileptica en met niet behandelen van de epilepsie. Misvormingen kwamen in volgende percentages voor: lamotrigine 5.2% (= 12 op 231 patiënten), topiramaat 3,2% (= 1 op 31), levetiracetam 0% (op 22 patiënten), fenytoïne 2,9% (1 op 35), valproaat 16,3% (35 op 215), carbamazepine 6,3% (19 op 301). Bij niet behandelde patiënten werden 6 gevallen van misvorming gezien op 116 of 5,2%. In deze studie blijkt niet behandelen dus geen oplossing om misvormingen te vermijden (Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O´Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012 Jan;19(1):57-9).

Tabel : risico van afwijkingen bij de geboorte en relatieve risico’s (RR) van blootstelling in utero aan diverse antiëpileptica 

 

Substantie	% ernstige afwijkingen (aantal zwangerschappen)	Relatief risico ten opzichte van Lamotrigine (95% BI)
Valproaat	9,3% (op 323)	5,1 (95% BI = 3,0-8,5)
Fenobarbital	5,5% (op 199)	2,9 (95% BI = 1,4-5,8)
Topiramaat	4,2% (op 359)	2,2 (95% BI = 1,2-4,0)
Carbamazepine	3,0% (op 1033)	NS
Fenytoïne	2,9% (op 416)	NS
Levetiracetam	2,4% (op 450)	NS
Lamotrigine	2,0% (op 1562)	1

 

 

BI = betrouwbaarheidinterval: wanneer dat interval het cijfer 1 niet insluit, is de toename van het risico significant.

NS = niet significant

Bron:

Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, Holmes LB; North American AED Pregnancy Registry; North American AED Pregnancy Registry. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology.2012 May 22;78(21)1692-9.

Geen specifieke informatie beschikbaar.