TOPIRAMAAT

Er zijn geen meldingen in verband met beïnvloeding van de vruchtbaarheid bij de mens.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten doeltreffende anticonceptieve maatregelen nemen tijdens het gebruik van topiramaat en tot 4 weken na stoppen van de behandeling [EMA].

In niet-klinische vruchtbaarheidsstudies werden bij vrouwelijke ratten bij doses tot 100 mg/kg/dag geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen, ondanks het feit dat toxiciteit bij moederdieren al optrad bij doseringen van 8 mg/kg/dag [SKP Topamax 04 2022].

Klinische gegevens uit zwangerschapsregisters wijzen op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen (in het bijzonder een gespleten lip/gehemelte, hypospadie en afwijkingen bij diverse lichaamssystemen) na blootstelling tijdens het eerste trimester. De gegevens voor topiramaat-monotherapie uit het North American Antiepileptic Drug zwangerschapsregister lieten een ongeveer driemaal hogere prevalentie van ernstige congenitale afwijkingen zien (4,3%) in vergelijking met een referentiegroep die geen anti-epileptica innam (1,4%). Bij alle doseringen werden effecten waargenomen. Bij vrouwen die met topiramaat waren behandeld en die een kind met aangeboren afwijkingen hadden gekregen, blijkt er een verhoogd risico te zijn op afwijkingen in volgende zwangerschappen waarin zij worden blootgesteld aan topiramaat [SKP Topamax 04 2022] [Hernandez-Dias et al. 2012].

Indien topiramaat de enige therapeutische optie is, wordt aangeraden de laagste effectieve dosis te gebruiken, aangevuld met 4-5 mg foliumzuur per dag [Briggs].

Recentere publicaties en een mededeling van EMA bevestigen deze waarnemingen. Er wordt een dosis afhankelijk verband gelegd tussen gebruik van topiramaat en een gespleten verhemelte. Het risico is sterker verhoogd bij vrouwen met epilepsie, die hoge doses gebruiken, dan bij vrouwen die topiramaat voor een andere indicatie gebruiken [Anonymus 2023].

Plasmaspiegels van topiramaat kunnen tot 30% lager liggen tijdens zwangerschap in vergelijking met een niet zwangere toestand. De verlaagde plasmaspiegel wordt toegeschreven aan een verhoogde renale klaring [Prescriber Update 2024][Arfman et al. 2020].

In preklinische studies zijn van topiramaat teratogene effecten aangetoond bij de bestudeerde diersoorten (muizen, ratten en konijnen). Bij muizen waren bij doseringen van 500 mg/kg/dag het gewicht van de foetussen en de verbening van het skelet verminderd, gepaard gaand met toxiciteit bij de moederdieren. Het totale aantal misvormingen bij de foetussen was bij de muizen verhoogd in alle groepen die het geneesmiddel hadden gekregen (20, 100 en 500 mg/kg/dag) [SKP Topamax 04 2022].

Zie eerste trimester.

Bij ratten werd dosisgerelateerde toxiciteit bij de moederdieren en bij de embryo’s/foetussen (verlaagd foetusgewicht en/of verminderde skeletverbening) waargenomen bij doseringen van 20 mg/kg/dag en hoger, met teratogene effecten (afwijkingen van ledematen en tenen) bij 400 mg/kg/dag en hoger. Bij konijnen werd dosisgerelateerde toxiciteit voor de moederdieren opgemerkt bij doseringen van 10 mg/kg/dag en hoger, met toxiciteit voor embryo’s/foetussen (verhoogde sterfte) bij 35 mg/kg/dag en hoger, en teratogene effecten (misvorming van ribben en wervels) bij 120 mg/kg/dag [SKP Topamax 04 2022].

Om de kans op hemorragie bij de pasgeborene te verminderen wordt 1 mg vitamine K1 (phytomenadion; IM of IV) aangeraden voor de pasgeborene. Aan de moeder kan de laatste 4 weken dagelijks een dosis van 10 mg vitamine K1 oraal worden gegeven [Briggs].

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Bij de mens werd een hogere prevalentie van een laag geboortegewicht (< 2500 gram) na behandeling met topiramaat gezien dan in de referentiegroep [SKP Topamax 04 2022].

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Er werd een drievoudige verhoging van het risico van neurologische ontwikkelingstoornissen vastgesteld  bij kinderen die intra-uterien blootgesteld zijn geweest aan topiramaat [Anonymus 2023].

Deze vaststellingen worden bevestigd door het Europees Geneesmiddelenagentschap [EMA], gebaseerd op twee observationele studies van gegevensbanken. De incidentie van neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals autisme spectrum, intellectuele achterstand en aandachtsstoornissen was 2 tot 3 maal hoger. EMA vermeldt dat een derde studie deze effecten niet kon aantonen [EMA].

Geen specifieke informatie beschikbaar.

L3

Er werden detecteerbare plasmaspiegels bij baby’s teruggevonden (10-20% van deze van bij de moeder). De relatieve dosis voor het kind wordt geschat op 3 tot 23%. Monitoring voor mogelijke sedatie en waterige diarree is aangeraden [LACTMED 06 2023].

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Er wordt geen invloed op de vruchtbaarheid gemeld, wel erectiestoornissen en seksuele dysfunctie [SKP Topamax 04 2022].

In niet-klinische vruchtbaarheidsstudies werden bij mannelijke ratten bij doses tot 100 mg/kg/dag geen effecten op de vruchtbaarheid waargenomen, ondanks het feit dat toxiciteit bij vader- en moederdieren al optrad bij doseringen van 8 mg/kg/dag [SKP Topamax 04 2022].

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Er bestaan databanken met gegevens over de incidentie van misvormingen die in verband gebracht worden met het gebruik van antiëpileptica tijdens zwangerschap.

-EURAP = The International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry
-NAAPR = North American Anti Epileptic Drug Pregnancy Registry
-UK Ireland = UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register
-Norway = based on health register data from Norway
-Nordic countries, based on national health
register data from Denmark, Finland, Iceland, Norway, and Sweden including Anti Seizure Medication exposure regardless of treatment indication (epilepsy or other)

EURAP is de grootste databank met gegevens van ongeveer 29.000 patiënten. Alle gegevens samen genomen van de
hoger genoemde databanken rangschikken we de antiëpileptica van hoog naar lager wat prevalentie van ernstige congenitale verwikkelingen ontwikkelingen betreft (de
hoogste en de laagste percentages worden weergegeven tussen haakjes). De cijfers zijn gebaseerd op blootstelling in
monotherapie.

1. Valproaat (10,3 – 6,3 % berekend op 5288 patiënten)
2. Fenobarbital (7,4 – 5,5 % berekend op 520 patiënten)
3. Topiramaat (6,3 – 3,9 % berekend op 1138 patiënten)
4. Fenytoïne (6,4 – 2,9 % berekend op 623 patiënten)
5. Carbamazepine (5,5 – 2,6 % berekend op 8006 patiënten)
6. Oxcarbazepine (4,4 – 1,8 % berekend op 1885 patiënten)
7. Lamotrigine (3,8 – 1,9 % berekend op 15344 patiënten)
8. Levetiracetam (2,9 – 0,7 % berekend op 2511 patiënten)

Bron:
Tomson T & Battino D. The importance of pregnancy registries for the management ofwomen with epilepsy and childbearing potential: Emphasis on EURAP. Clin Epileptol
2023; 36: 192–196

Geen specifieke informatie beschikbaar.