FENYTOINE Na

Gynaecomastie en hyperprolactinemie worden gemeld als zeer zeldzame nevenwerkingen (= bij minder dan 1 op 10.000 patiënten) [SKP Diphantoine 03 2023].

Verder is geen specifieke informatie beschikbaar. Als algemene regel kan foliumzuur gebruikt worden (4-5 mg/dag), gezien het risico op neuraalbuisdefecten [Briggs].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Er wordt melding gemaakt van 87 gevallen van gedocumenteerde blootstelling aan fenytoïne [Briggs]. De frequentie van majeure congenitale afwijkingen wordt voor fenytoïne vastgesteld op 6.4 - 2.9% [Tomson & Battino 2023].

Naast de rapporten over de hoge incidentie van congenitale afwijkingen, zoals palatinale spleten en hartafwijkingen, bij kinderen van moeders die fenytoïne of andere antiepileptica hebben gekregen, zijn er meer recent gevallen gemeld van het foetaal hydantoïnesyndroom. Dit syndroom bestaat uit een prenatale groeideficiëntie, microcefalie en mentale deficiëntie bij kinderen van wie de moeder fenytoïne, barbituraten, alcohol of trimethadione innam. Niettemin zijn al deze gevallen nauw verwant en dikwijls geassocieerd met een intra-uteriene groeivertraging door andere oorzaken. Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze fenytoïne inneemt, dient ze naar een specialist te worden verwezen om de behandeling met fenytoïne opnieuw te beoordelen en andere behandelopties te  overwegen. Een nauwgezette follow-up van de zwangere vrouwen is noodzakelijk. Naast de gewone voorzorgen dienen ook op het gebied van de serumwaarden van fenytoïne, foliumzuur, vitamine D en calcium voorzorgen te worden genomen [SKP Diphantoine 03 2023][LAREB 01 2024].

Plasmaspiegels van fenytoïne kunnen 60 tot 70% lager liggen tijdens zwangerschap in vergelijking met een niet zwangere toestand. De verlaagde plasmaspiegel wordt toegeschreven aan een gewijzigde proteïnebinding [Prescriber Update 2024][Brodtkorb & Reimers 2008].

 

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Tweede trimester:
Humaan:

In een Cochrane studie uit 2016 wordt melding gemaakt van 1279 gevallen van blootstelling aan fenytoïne (periode niet gespecifieerd). Het aantal misvormingen bij de pasgeborenen werd vergeleken met baby’s van moeders zonder epilepsie (n= 1367) en baby’s van moeders met epilepsie die geen medicatie namen tijdens zwangerschap (n=3058). Het aantal misvormingen in de fenytoïne groep lag hoger dan dat in beide controlegroepen [Briggs]. 

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Neonatale coagulatieafwijkingen werden waargenomen. Een preventieve behandeling met vit K1 per os bij de moeder in de maand voorafgaand aan de bevalling en een aangepaste toediening op het ogenblik van de geboorte bij de pasgeborenen lijken doeltreffend te zijn [SKP Diphantoine 03 2023]. LAREB wijst op het feit dat preventieve toediening van vitamine K bij de moeder ter discussie ligt en dat sommige pasgeborenen vitamine K onvoldoende opnemen na orale toediening. In dat geval kan intramusculaire toediening overwogen worden [LAREB 01 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Zie derde trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

In een prospectieve studie werd de IQ van kinderen (n=36) uit moeders tijdens hun zwangerschap blootgesteld aan fenytoïne, vergeleken met controles (n=99). Vergeleken met hun controles hadden kinderen in utero blootgesteld aan fenytoïne een significant lagere globale IQ (103,1 vs 113.4) wanneer geëvalueerd tussen 18 en 36 maanden [Briggs].

Er zijn enkele geïsoleerde meldingen van maligniteit, waaronder neuroblastoom, bij kinderen van wie de moeders fenytoïne innamen tijdens de zwangerschap. In zeldzame gevallen werden stoornissen van het calcium- en fosformetabolisme met stoornissen van de beenderverkalking vastgesteld bij kinderen van moeders die behandeld werden met fenytoïne [SKP Diphantoine 03 2023] [Briggs].

LE-CRAT meldt dat er studies bestaan over neurologische ontwikkeling bij bijna 500 kinderen die in utero blootgesteld werden aan fenytoïne. Er werden geen bijzondere neurologische stoornissen gemeld. Het gaat over kinderen van meestal 6 tot 8 jaar of 16 jaar, afhankelijk van de bronnen. Tragere psychomotorische ontwikkelingen werden in het verleden wel gemeld, maar dan ging het over combinaties met fenobarbital [LE-CRAT 01 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L2

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 90
Distributievolume: 0.5-0.8 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 12 – 36 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 4 – 12 uren
Overgang in de moedermelk: zwak
Melk/serum ratio: 0.2 – 0.6 (vooral de eerste week postpartum)
Geschatte max. inname (zuigeling): 0.9 mcg/kg/dag

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Fenytoïne gaat over in moedermelk, ook na relatief lage dagdoses van 100 mg. De overgang via moedermelk wordt geschat op 0,5 tot 8% van de maternale doses (gecorrigeerd op basis van het lichaamsgewicht van de moeder). Er zijn gegevens over 30 moeders die fenytoïne namen aan doses tussen 300 en 600 mg per dag tijdens borstvoeding. Er werden geen ongewenste effecten gemeld bij de zuigelingen. Wanneer fenytoïne gecombineerd werd andere antiëpileptica zoals primidon en fenobarbital, werden wel complicaties gezien. Overprikkelbaarheid werd gemeld bij 2 baby’s waarvan de moeder fenytoïne nam en de serumspiegels daalden tot onmeetbare niveau’s na 3 tot 6 weken. Er werden geen verschillen vastgesteld tussen kinderen die borstvoeding kregen van moeders behandeld met fenytoïne (n= 17; mediane duur 6 maanden) en kinderen die geen borstvoeding kregen van moeders behandeld met fenytoïne (n=23). De vaststellingen werden gedaan na 3 en 6 jaar [LACTMED 01 2024].

Eén geval van methemoglobinemie, slaperigheid en verminderde zuigreflex werd gemeld. De meeste andere studies melden geen bijwerkingen. De ”American Academy of Pediatrics” beschouwt het product als veilig bij borstvoeding [Briggs] [Hale][LACTMED 01 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Fenytoïne wordt in kleine hoeveelheid uitgescheiden in menselijk zaad en kan daarom de morfologie en de motiliteit van het sperma aantasten. Bij mannelijke patiënten met epilepsie die met fenytoïne werden behandeld, zijn verlaagde plasmaconcentraties van vrij testosteron gezien [SKP Diphantoine 03 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Er bestaan databanken met gegevens over de incidentie van misvormingen die in verband gebracht worden met het gebruik van antiëpileptica tijdens zwangerschap.

-EURAP = The International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry
-NAAPR = North American Anti Epileptic Drug Pregnancy Registry
-UK Ireland = UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register
-Norway = based on health register data from Norway
-Nordic countries, based on national health
register data from Denmark, Finland, Iceland, Norway, and Sweden including Anti Seizure Medication exposure regardless of treatment indication (epilepsy or other)

EURAP is de grootste databank met gegevens van ongeveer 29.000 patiënten. Alle gegevens samen genomen van de
hoger genoemde databanken rangschikken we de antiëpileptica van hoog naar lager wat prevalentie van ernstige congenitale verwikkelingen ontwikkelingen betreft (de
hoogste en de laagste percentages worden weergegeven tussen haakjes). De cijfers zijn gebaseerd op blootstelling in
monotherapie.

1. Valproaat (10,3 – 6,3 % berekend op 5288 patiënten)
2. Fenobarbital (7,4 – 5,5 % berekend op 520 patiënten)
3. Topiramaat (6,3 – 3,9 % berekend op 1138 patiënten)
4. Fenytoïne (6,4 – 2,9 % berekend op 623 patiënten)
5. Carbamazepine (5,5 – 2,6 % berekend op 8006 patiënten)
6. Oxcarbazepine (4,4 – 1,8 % berekend op 1885 patiënten)
7. Lamotrigine (3,8 – 1,9 % berekend op 15344 patiënten)
8. Levetiracetam (2,9 – 0,7 % berekend op 2511 patiënten)

Bron:
Tomson T & Battino D. The importance of pregnancy registries for the management ofwomen with epilepsy and childbearing potential: Emphasis on EURAP. Clin Epileptol
2023; 36: 192–196

Geen specifieke informatie beschikbaar.