TRETINOINE

Systemisch toegediend tretinoïne heeft ernstige gevolgen voor de vruchtbaarheid. Er zijn slechts weinig gegevens beschikbaar over de vruchtbaarheid na topische toediening bij mensen.

SKP : Lokaal toegediende tretinoïne mag alleen aan vruchtbare vrouwen worden voorgeschreven als zij tijdens en gedurende een maand na afloop van de behandeling een effectieve anticonceptiebehandeling ondergaan [SKP Treclinax gel 12 2018].

Gezien de lage absorptie van topicaal aangebrachte tretinoïne (1-7% [1]), lijkt een mogelijke invloed op de vruchtbaarheid weinig waarschijnlijk (zie farmacokinetiek onder de hoofding 1ste trimester) [NVDR].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Topisch tretinoïne (0.25mg/g gel) is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger willen worden. Als het middel gebruikt is tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt tijdens de behandeling moet de behandeling worden gestaakt. Orale retinoïden zijn geassocieerd met congenitale abnormaliteiten. Wanneer gebruikt zoals voorgeschreven zullen topicale retinoiden in het algemeen een lage systemische blootstelling hebben vanwege een minimale opname via de huid (1-7% [1]). Echter, er zijn individuele factoren (zoals een beschadigde huid barrière, overmatig gebruik) wat kan bijdragen aan systemische blootstelling [SKP Treclinax gel 12 2018].

In een open-label-, multiple-dose-onderzoek waarbij 12 proefpersonen met gemiddelde tot ernstige acne werden behandeld, was de percutane absorptie van tretinoïne bij dagelijks aanbrengen van ca. 4 g gel ((0,25 mg/g gel) op 14 opeenvolgende dagen minimaal. De plasmaconcentraties tretinoïne lagen bij 50% à 92% van de proefpersonen onder de laagst detecteerbare waarde (lower limit of quantitation, LLOQ; 1 ng/ml) op elk willekeurig tijdstip na aanbrengen en waren bij de rest van de proefpersonen dicht in de buurt van de laagst detecteerbare waarde (LLOQ), met waarden tussen de 1,0 tot 1,6 ng/ml. De plasmaconcentraties van de belangrijkste metabolieten van tretinoïne, 13-cis-retinoïnezuur 4-oxo-13-cis-retinoïnezuur, lagen tussen de 1,0 à 1,4 ng/ml respectievelijk 1,6 à 6,5 ng/ml [SKP Treclinax gel 12 2018]. Deze cijfers worden via andere bronnen bevestigd. Er wordt wel gewezen op mogelijk verhoogde absorptie bij beschadiging van de huid [Schaefer 2015].

Volgens sommige bronnen wijst meer dan 20 jaar topisch gebruik niet op toxiciteit. Therapeutisch gebruik in normale doses leidt niet tot hogere vitamine A activiteit dan deze gezien bij het nemen van vitaminepreparaten voor zwangeren. Deze stelling wordt tegengesproken door individuele gevallenstudies waar een mogelijk verband bestond tussen lokaal tretinoïne en ernstige misvormingen (o.a; afwijkingen in het gelaat en ledematen, cardiale anomalieën en neurologische defecten) [Briggs 2017].

In een prospectieve studie werden 106 zwangeren lokaal behandeld met tretinoïne gedurende het eerste trimester. Er werd geen verhoogde frequentie van spontane abortus gezien en er werd ook geen verhoogd risico op majeure misvormingen of mineure aan retinoïden gerelateerde afwijkingen gezien [Schaefer 2015].

Een studie met 60 zwangeren die lokaal tretinoïne gebruikten wees niet op majeure misvormingen bij de 53 levende boorlingen (waaronder één tweeling). Voor drie gevallen waren er geen gegevens beschikbaar. Er traden 4 spontane abortussen op en één zwangerschap werd onderbroken. Eén complicatie betrof een zwangere die ook isotretinoïne had gebruikt. In tegenstelling hiermee rapporteert de FDA 25 gevallen van ernstige craniale misvormingen die in verband gebracht worden met gebruik van tretinoïne. Anderzijds werden bij 1120 baby’s die in utero werden blootgesteld aan tretinoïne gedurende het 1ste trimester 49 afwijkingen vastgesteld  (= 4.38%, binnen normale verwachtingen). Deze afwijkingen waren niet typisch voor vitamine-A derivaten. In een vergelijkende studie werd bij 1,9% van de baby’s afwijkingen (o.a; gastro-intestinale en urgogenitale) vastgesteld bij baby’s tijdens het 1ste trimester blootgesteld aan tretinoïne ( [Briggs 2017].

Dierexperimenteel:

Uit in-vitro- en in-vivo-onderzoeken is geen mutageen potentieel van tretinoïne gebleken. Tretinoïne is niet-carcinogeen gebleken bij een 2 jaar durend dermaal onderzoek met 0,1% tretinoïne (een hogere concentratie dan in Treclinax 10 mg/g + 0,25 mg/g gel) onder muizen. Het systemische carcinogene potentieel is niet onderzocht. Van oraal tretinoïne is aangetoond dat het teratogeen is bij ratten, muizen, hamsters, konijnen, apen en mensen. Het heeft ernstige effecten op de vruchtbaarheid en de peri- en post-natale ontwikkeling. Bij dieren was dermaal toegepast tretinoïne niet teratogeen in dagelijkse doseringen die verschillende keren hoger lagen dan de voor mensen aanbevolen dagelijkse dosis opbasis van lichaamsoppervlak [SKP Treclinax gel 12 2018]. De doses die toegediend werden waren echter supratherapeutisch: tussen 80 en 2000 keer de humane aanbevolen doses [Briggs 2017].

 

Tweede trimester:
Humaan:

In twee studies werden 300 zwangeren lokaal behandeld met tretinoïne (periode niet gespecifieerd). Uit deze studies bleek geen teratogeniciteit. De gegevens in deze studies zijn evenwel gebaseerd op voorschrijfprotocollen en laten niet toe te bepalen of de voorgeschreven dosering ook werd toegepast [Schaefer 2015].

Een studie in Frankrijk met 94 zwangeren rapporteert de afwezigheid van complicaties bij lokaal toedienen van o.a. tretinoïne. Jammer genoeg werden ook adapaleen en isotretinoïne toegediend zonder verdere specificatie van wie welke substantie kreeg [Schaefer 2015].

In een studie worden de uitkomst van 94 zwangerschappen met tretinoïne vergeleken met 133 zwangerschappen waarbij de moeders niet werden blootgesteld aan tretinoïne. Er werden respectievelijk 2 en 4 baby’s met afwijkingen geboren. In de tretinoïnegroep konden de afwijkingen niet in verband gebracht worden met tretinoïne [Briggs 2017].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Geen specifieke gegevens beschikbaar. Zie tweede trimester.

 

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke gegevens beschikbaar. Zie tweede trimester.

 

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L3

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): hoog
Distributievolume: 0.44 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 2 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 3 uren
Overgang in de moedermelk: onbekend, doch verwacht
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Het is niet bekend of tretinoïne in de moedermelk worden uitgescheiden na topisch gebruik (0.25mg/g). Het is bekend dat oraal toegediende retinoïden en hun metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden [SKP Treclinax gel 12 2018].

De overgang van tretinoïne naar de moedermelk is onbekend, doch verwacht, zeker na orale inname [Hale] [Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Hale, Medications and Mothers´Milk, 17th Edition, 2017 

Wetenschappelijke bijsluiter (SKP Samenvatting van de Kenmerken van het Product)  

Briggs G, Freeman R, Yaffe S.Drugs in Pregnancy and Lactation, 11th edition, Philadelphia 2017;

Schaefer, Drugs during pregnancy and lactation, 3th Edition, 2015

[1] Informatorium medicamentorum 2019

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.