BUSULFAN

De huidige bijsluiter raadt aan om anticonceptie te gebruiken, zonder specificeren van de wachttijd.  Bij meer dan 1 premenopauzale patiënten op 10 komen ovariumonderdrukking en amenorroe met menopauzesymptomen voor bij gebruik van hoge dosissen; verder ernstig en aanhoudende ovariuminsufficiëntie, met inbegrip van het verhinderen van het optreden van de puberteit na toediening van hoge dosissen aan kleine en aan jonge prepubertaire meisjes [SKP Myleran 10 2022].

Ovariumonderdrukking en amenorroe met menopauzesymptomen treden op bij meer dan 1 op 100 premenopauzale patiënten onder gebruikelijke dosissen. In zeer zeldzame gevallen meldde men een herstel van de ovariumfunctie ofschoon de behandeling werd voortgezet [SKP Myleran 10 2022].

Er is aangetoond is dat busulfan steriliteit bij knaagdieren veroorzaakte. Busulfan verminderde het aantal oöcyten bij vrouwelijke ratten. Dat effect is irreversiebel. Dierenstudies toonden dat busulfan foetale afwijkingen en bijwerkingen op de nakomelingen veroorzaakt, zoals musculoskeletale afwijkingen, vermindering van gewicht en grootte, een gestoorde gonadenontwikkeling en effecten op de fertiliteit.[SKP Myleran 10 2022].

 

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Op een totaal van 30 zwangerschappen was er in 19 gevallen blootstelling aan busulfan gedurende het eerste trimester. Ernstige misvormingen werden waargenomen bij 3 levend geboren baby’s en bij 1 geïnduceerde abortus na busulfan-blootstelling tijdens het eerste trimester (3/19) [NTP]. Briggs maakt melding van 31 patiënten behandeld gedurende het eerste trimester. Vermoedelijk gaat het grotendeels over dezelfde patiënten als gemeld in NTP (cf. vermelde referenties). Bij 6 kinderen werden misvormingen vastgesteld (gastro-intestinaal systeem, ovaria, nieren en urinewegen) en vroegtijdige onderbreking van de zwangerschap [Briggs].

Volgens de bijsluiter zijn er geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van busulfan bij zwangere vrouwen. Bij een lage dosis orale busulfan zijn er enkele gevallen van congenitale afwijkingen voorgekomen die niet noodzakelijkerwijze aan het actieve middel te wijten waren [SKP Myleran 10 2022].

Dierexperimenteel:

Busulfan is teratogeen bij ratten, muizen en konijnen. Optredende misvormingen en afwijkingen waren o.a. belangrijke veranderingen in het skeletspierstelsel, gewichtstoename en lichaamsomvang [SKP Busilvex (04 2019)]. Bij zwangere ratten veroorzaakte busulfan steriliteit bij zowel mannelijk als vrouwelijk nageslacht door het ontbreken van kiemcellen in de testes en de ovaria [SKP Myleran 10 2022].

Tweede trimester:
Humaan:

Op een totaal van 30 zwangerschappen was er in 6 gevallen blootstelling aan busulfan gedurende het tweede en/of derde trimester. Eén ernstige afwijking (het ontbreken van een rechter nier) werd gerapporteerd (1/6). Er bestaat twijfel over het oorzakelijk verband gezien de inname van busulfan pas startte in week 20 van de zwangerschap [NTP]. Geen enkele misvorming werd gezien bij 5 kinderen die in utero werden blootgesteld aan busulfan, waarbij het juiste moment van toediening niet werd vermeld [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Blootstelling in het derde trimester van de zwangerschap kan een verminderde intra-uteriene groei tot gevolg hebben [SKP Myleran 10 2022].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Over 22 kinderen (leeftijd van 5 weken tot 11 jaar) zijn evaluaties beschikbaar. Alle kinderen groeiden normaal op, buiten 1 kind met een ontbrekende rechter nier dat last had van groei-achterstand (grootte en gewicht) tov normale kinderen van 19 maanden oud [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L5

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 14
Distributievolume: 0.94 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 2.6 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 0.5 - 2 uren
Overgang in de moedermelk: onbekend
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

De overgang naar de moedermelk is onbekend [Hale, SKP Myleran 10 2022]. Bij continue toediening is borstvoeding tegenaangewezen. Indien intermittente therapie wordt toegepast, moet een wachttijd van minstens 24 uur worden gerespecteerd na de laatste dosis busulfan. Het is mogelijk dat busulfan de aanmaak van borstvoeding nadelig beïnvloedt. Er is één geval bekend van een patiënte die gedurende 5 weken dagelijks 4 mg busulfan kreeg als behandeling van myeloïde leukemie. Er werd geen invloed gezien op de leukocyten en hemoglobine van de zuigeling [LACTMED 03 2024].

De bijsluiter raadt het geven van borstvoeding af, bij gebrek aan voldoende gegevens [SKP Myleran 10 2022].

 

Dierexperimenteel:

Uit onderzoek bij mensen en dieren is gebleken dat busulfan potentieel carcinogeen is [SKP Myleran 10 2022].

Humaan:

Steriliteit, azoöspermie en testisatrofie worden gemeld bij meer dan 1 op 10 mannelijke patiënten die busulfan krijgen [SKP Myleran 10 2022].

NVDR: collectie en invriezen van sperma moet overwogen worden.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

NVDR: Er zijn jammer genoeg geen gegevens bekend over mogelijke overgang van busulfan naar de partner via sperma. Deze overgang kan niet uitgesloten worden, gezien de werking op het urogenitale stelsel. Gebruik van condoom is eventueel aanbevolen.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Cytotoxische geneesmiddelen toegediend binnen de 10 dagen na conceptie geven een alles-of-niets effect. De organogenese start vanaf de 10de dag en is na 8 weken een feit. Toedienen van cytostatica in deze periode verhoogt de kans op misvormingen sterk. Wanneer één cytostaticum wordt toegediend wordt de kans op misvormingen op 7 tot 17% geschat. Deze kans verhoogt met 25% bij combinatietherapie. Vermijden van foliumzuur-antagonisten vermindert de kans op misvormingen met 6%.

Conclusie : chemotherapie is tegenaangewezen gedurende het eerste trimester.

[Dekrem J, Van Calsteren K, Amant F. Effects of fetal exposure to maternal chemotherapy. Pediatric Drugs 2013; 15 (5): 329-334]

 

Geen specifieke informatie beschikbaar.