CYCLOFOSFAMIDE

Vrouwen mogen in de periode van 6 tot 12 maanden na het einde van de therapie geen kind verwekken. Seksueel actieve vrouwen moeten tijdens deze perioden effectieve anticonceptiemethoden gebruiken [SKP Endoxan 01 2021].

Cyclofosfamide kan (zelden onomkeerbare) ovulatiestoornissen veroorzaken, die leiden tot amenorroe en een daling van het oestrogeengehalte. Deze effecten zijn in het bijzonder afhankelijk van de dosis, de biologische toestand (leeftijd in het begin van de behandeling) en individuele factoren [Briggs].

De bijsluiter vult deze informatie aan met volgende gegevens:

*Over het algemeen ontwikkelen meisjes die tijdens de prepuberale fase met cyclofosfamide worden behandeld, op normale wijze secundaire geslachtskenmerken en hebben ze een regelmatige menstruatie. 

*Meisjes die in de prepuberale fase met cyclofosfamide werden behandeld, hebben op latere leeftijd kinderen gekregen. 

*Meisjes die met cyclofosfamide worden behandeld en die na de behandeling de ovariale functie hebben behouden, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van voortijdige menopauze (ophouden van de menstruatie voor de leeftijd van 40 jaar)

[SKP Endoxan 01 2021].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Op een totaal van 406 voldragen zwangerschappen (419 bevruchtingen) was er in 40 gevallen blootstelling aan cyclofosfamide gedurende het eerste trimester. Majeure misvormingen werden gezien bij 7 onder hen (18%) [NTP].

Een relatie tussen verlies van de vrucht en beroepsmatige blootstelling aan cyclofosfamide tijdens het 1ste trimester wordt gerapporteerd bij verpleegkundigen. Het aantal gevallen is weliswaar beperkt (n=10) [Briggs].

De informatie in de bijsluiter is gelijkluidend: 

Er zijn gevallen van ernstige multipele congenitale misvormingen gemeld na het gebruik tijdens het eerste trimester. Op basis van de resultaten van dierstudies, menselijke waarnemingen en het werkingsmechanisme van de stof wordt het gebruik van cyclofosfamide afgeraden tijdens de zwangerschap, vooral in het eerste trimester [SKP Endoxan 01 2021].

Dierexperimenteel:

In dierstudies zijn teratogeniciteit en andere reproductietoxiciteiten waargenomen na toediening van cyclofosfamide [SKP Endoxan 01 2021].

Tweede trimester:
Humaan:

Op een totaal van 406 voldragen zwangerschappen (419 bevruchtingen) was er in 366 gevallen blootstelling aan cyclofosfamide gedurende het tweede en/of derde trimester. Majeure misvormingen en complicaties werden gezien bij 5 onder hen (1,4 %) [NTP]. De causaliteit met het gebruik van cyclofosfamide staat niet vast. Niettemin moet aandacht gegeven worden aan mogelijke beenmergsuppressie [Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Over 284 kinderen zijn gegevens bekend (6 weken en 22 jaar oud). Bij 8 kinderen werden complicaties gezien vertraagde ontwikkeling bij 5 kinderen, waaronder 1 met het Down syndroom, 2 met vertraagde lichamelijke ontwikkeling, 1 met vertraagde motorische ontwikkeling, en 1 met leerproblemen op zijn elfde [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L5

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 13
Distributievolume: 0.7 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 7.5 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 2 - 3 uren
Overgang in de moedermelk: ja
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Cyclofosfamide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Eén geval van leukopenie en één geval van beenmergsuppressie werden gemeld. Borstvoeding is te mijden binnen de 72 uren na de laatste inname [Hale].

Het kan meer dan 21 dagen duren vooraleer cyclofosfamide en zijn toxische metabolieten uit de moedermelk verdwenen zijn. Sommige auteurs vermelden dat het meer dan 6 weken na de laatste dosis duurt vooraleer de concentraties in moedermelk voldoende gedaald zijn na een dosis van 750 mg/m². Cyclofosfamide heeft een negatieve invloed op de aanmaak van moedermelk. In een publicatie wordt gemeld dat 34 van de 56 vrouwen problemen hadden om moedermelk te produceren ten gevolge van een therapeutisch regime met cyclofosfamide [LACTMED 03 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Beperkte humane gegevens wijzen op azoöspermie, oligospermie en lagere ejaculatievolumes bij mannen met een gemiddelde leeftijd van 22 jaar, tijdens behandeling met cyclofosfamide [Briggs].

Mannen mogen in de periode van 6 tot 12 maanden na het einde van de therapie geen kind verwekken.

Seksueel actieve mannen moeten tijdens deze periodes effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Vooraf invriezen van sperma moet overwogen worden [SKP Endoxan 01 2021].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

NVDR: Overgang via het sperma kan niet uitgesloten worden.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Cytotoxische geneesmiddelen toegediend binnen de 10 dagen na conceptie geven een alles-of-niets effect. De organogenese start vanaf de 10de dag en is na 8 weken een feit. Toedienen van cytostatica in deze periode verhoogt de kans op misvormingen sterk. Wanneer één cytostaticum wordt toegediend wordt de kans op misvormingen op 7 tot 17% geschat. Deze kans verhoogt met 25% bij combinatietherapie. Vermijden van foliumzuur-antagonisten vermindert de kans op misvormingen met 6%.

Conclusie : chemotherapie is tegenaangewezen gedurende het eerste trimester.

[Dekrem J, Van Calsteren K, Amant F. Effects of fetal exposure to maternal chemotherapy. Pediatric Drugs 2013; 15 (5): 329-334].

Geen specifieke informatie beschikbaar.