METFORMINE

Er wordt tot nog toe niet gerapporteerd over beïnvloeding van vruchtbaarheid door metformine. 

Bij vrouwen met diabetes mellitus (type 1 of type 2) die overwegen zwanger te worden, wordt geïntensiveerde bloedglucoseregulatie en -controle aanbevolen ten minste 2 maanden voor de conceptie. In de praktijk vereist een intensieve begeleiding tot scherpe regeling een preconceptieperiode voor de vrouw van +/- 6 maanden [NVDR].

De vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed door metformine in doses tot wel 600mg/kg/dag, wat ongeveer drie keer hoger is dan de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor mensen op basis van vergelijkingen van de lichaamsoppervlakte [SKP Metformine EG 05 2023].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Metformine gaat door de placenta-barrière (insuline niet) [Briggs]. 

In een retrospectieve cohortstudie werden drie grote groepen vrouwen onderzocht: één cohorte uit de Noorse landen, één uit de Verenigde Staten en één uit Israël (met vertegenwoordiging van ongeveer 25% van de Israëlische bevolking) (perioden van 2009 tot 2021). De therapie werd voorgeschreven bij vrouwen binnen de 90 dagen vóór de laatste menstruatie. In totaal waren er 3 514 865 zwangerschappen, waarvan 51 826 (1,5%) met pregestationele diabetes mellitus type 2. Daarvan werden 15 148 (29,9%) behandeld met antidiabetica tijdens de periconceptionele periode: 50% nam enkel metformine. Het primair eindpunt was de prevalentie van alle ernstige aangeboren afwijkingen en ernstige hartafwijkingen. Er werden verschillende confounding factors beschreven, maar er werd enkel voor obesitas gecorrigeerd. Er waren 132 283 kinderen met majeure congenitale afwijkingen in de volledige cohort (3,8%) en 2 584 kinderen met majeure congenitale afwijkingen bij de vrouwen met type 2 diabetes mellitus vóór de zwangerschap (5,3%). In vergelijking met kinderen die periconceptioneel waren blootgesteld aan insuline, was het risico op majeure congenitale afwijkingen vergelijkbaar bij blootstelling aan andere antidiabetica zoals metformine [Folia Pharmacotherapeutica 2024 10].

Metformine wordt ook steeds meer gebruikt bij de behandeling van zwangerschapsdiabetes. Onderzoeken laten geen verschil zien in effectiviteit en veiligheid van metformine ten opzichte van insuline. In verschillende meta-analyses was metformine vergelijkbaar met insuline in de controle van de bloedsuikerspiegels en de zwangerschapsuitkomst. Bij metformine nam bovendien het gewicht van de moeder minder toe en kwam neonatale hypoglykemie minder vaak voor. Een deel van de zwangere vrouwen heeft onvoldoende resultaat met metformine en heeft ook insuline nodig [LAREB 10 2024].

Het gebruik van metformine is gedurende de gehele zwangerschap mogelijk [LE CRAT 10 2024].

Metformine werd gebruikt in geval van polycystisch ovarieel syndroom (PCOS). Een cohortestudie beschrijft het verloop van de zwangerschap bij 104 vrouwen met PCOS. Allen waren ze zwanger geworden tijdens therapie met metformine (1,5 tot 2,55 g/dag). Bij twee boorlingen werd een ernstige afwijking gezien. Zwangerschapdiabetes kwam minder frequent voor in de metformine groep dan in controles (7% versus 16%) [Briggs]. De resultaten worden bevestigd door andere bronnen (vergelijkende studie tussen metformine bij 135 patiënten en placebo bij 138 patiënten). Het nut om metformine bij PCOS na de 8ste week voort te zetten wordt in twijfel getrokken [Schaefer 2015].

In een review en meta-analyse werd metformine vergeleken met insuline bij patiënten met zwangerschapsdiabetes of type-2 diabetes (n=2165). De periode van inname wordt niet gespecifieerd. Volgende gunstige effecten werden gezien: verminderde kans op neonatale hypoglycemie (RR = 0,63; 95 % BI 0,45-0,87); minder frequent te zware baby’s (RR = 0,80; 95% BI 0.64-0.99); minder zwangerschapshypertensie (RR = 0,56; 95% BI 0.37-0.85); minder gewichtstoename bij de moeder tijdens zwangerschap (gemiddeld verschil – 2,07 kg; 95% BI – 1,27 tot – 2,88). Metformine verhoogde de kans niet op vroegtijdig bevallen, te kleine baby’s, perinatale sterfte of keizersnede [Butalia S et al. 2017].

Behandeling van zwangerschapsdiabetes is noodzakelijk. Literatuurreferenties bevestigen de plaats van metformine in de behandeling van milde zwangerschapsdiabetes, wanneer hygiënische maatregelen (o.a. voeding en beweging) onvoldoende resultaat hebben opgeleverd. Bij onvoldoende resultaat of slecht controleerbare glycemie moet insuline toegevoegd of ingezet worden [Butalia et al. 2017; Alqudah et al. 2018; Balsells et al. 2015; Barbour & Feig 2019].

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1 000 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling) op basis van een op een register gebaseerd cohortonderzoek en gepubliceerde gegevens (meta-analyses, klinische studies en registers) duidt niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit na blootstelling aan metformine in de periconceptionele fase en/of tijdens de zwangerschap [SKP Metformine EG 05 2023].

Dierexperimenteel:

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit [SKP Metformine EG 05 2023].

Tweede trimester:
Humaan:

Zie 1ste trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie 1ste trimester.

Om de perinatale morbiditeit en mortaliteit van de pasgeborene te verminderen is een zeer intense controle van de maternale bloedsuikerspiegel noodzakelijk en hiervoor wordt als eerste keuze product insuline gebruikt [Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Zie 1ste trimester. Bij onvoldoende resultaat of slecht controleerbare glycemie moet insuline toegevoegd of ingezet worden.

Om de perinatale morbiditeit en mortaliteit van de pasgeborene te verminderen is een zeer intense controle van de maternale bloedsuikerspiegel noodzakelijk en hiervoor wordt als eerste keuze product insuline gebruikt [Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Enkele onderzoeken laten een hoger gewicht zien op latere leeftijd bij kinderen die zijn blootgesteld aan metformine in de zwangerschap. Dit zou echter ook een gevolg kunnen zijn van de onderliggende diabetes. Er zijn tot op heden ook geen aanwijzingen dat metformine andere ongunstige lange termijnuitkomsten voor het kind geeft [LAREB 10 2024].

De bijsluiter geeft ongeveer dezelfde informatie.

Er is beperkt en niet-eenduidig bewijs voor het effect van metformine op het gewicht op lange termijn van kinderen die in utero zijn blootgesteld. Metformine lijkt de motorische en sociale ontwikkeling tot 4 jaar niet te beïnvloeden bij kinderen die tijdens de zwangerschap waren blootgesteld, hoewel de gegevens over lange termijnuitkomsten beperkt zijn [SKP Metformine EG 05 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L1

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): < 5
Distributievolume: 9 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 6.2 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 2.75 uren
Overgang in de moedermelk: zwak
Melk/serum ratio: 0.35-0.63
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Metformine wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk (melk/plasma = 0,35). De dosis wordt geschat op 0,28% van de maternale dosis genormaliseerd op het gewicht. Bloedglucose bleef normaal 4 uur na de voeding [Hale]. 

In een studie met 61 zuigelingen waarvan de moeder tijdens de zwangerschap en borstvoeding metformine innam, was de groei alsook de motorische en sociale ontwikkeling normaal [Hale].

LACTMED vermeldt dezelfde gegevens. Volgens deze bron worden wel detecteerbare plasmaspiegels van metformine gevonden bij zuigelingen. De plasmaspiegels bij de moeder zijn relatief constant, onafhankelijk van de timing van de inname van het geneesmiddel door de moeder [LACTMED 10 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

De literatuur is niet eensluidend over het verband tussen gebruik van metformine door mannen in de periode van bevruchting en genitale afwijkingen bij mannelijke kinderen. De meest recente gegevens uit cohortonderzoek konden dat verband niet bevestigen, met de conclusie dat een behandeling met metformine verder kan gezet worden bij mannen met een kinderwens.

Volgens de auteurs van een Deense cohortstudie is er een verhoogd aantal genitale afwijkingen bij jongens wanneer de vader tijdens de conceptie metformine innam. De gegevens komen uit een Deense prospectieve cohortstudie waarbij patiënten geïncludeerd werden tussen 1997 en 2016 (n=1451) [Wensink et al. 2022].

NVDR : Het is geweten dat metformine enerzijds de kwaliteit van semen bij obese mannen verbetert, maar tevens de testosteron serumspiegels verlaagt. In welke mate  mag aangenomen worden dat misvormingen kunnen geïnduceerd worden via aan geneesmiddelen blootgesteld sperma? Dat zou dan een nieuw gegeven zijn. Er zijn enkele opmerkingen die de relatie tussen metformine en misvormingen minder evident maken. De historiek van de geïncludeerde patiënten is niet steeds volledig. Bij vaders jonger dan 40 jaar treedt het effect niet op [Wensink et al. 2022]. Meng et al. (2024) pleiten voor het verderzetten van de metformine therapie bij mannen in vruchtbare leeftijd met kinderwens.

Dierexperimenteel:

De vruchtbaarheid van mannelijke ratten werd niet beïnvloed door metformine in doses tot wel 600mg/kg/dag, wat ongeveer drie keer hoger is dan de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor mensen op basis van vergelijkingen van de lichaamsoppervlakte [SKP Metformine EG 05 2023]. 

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.