FLUOROURACIL

Er zijn geen klinische gegevens bij de mens beschikbaar over de effecten van plaatselijk toegediende fluorouracil op de vruchtbaarheid. De plaatselijke toediening van 5-fluorouracil kan schadelijke gevolgen hebben voor de vrouwelijke vruchtbaarheid. 

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger worden tijdens de plaatselijke behandeling met fluorouracil en moeten tijdens de behandeling een effectief anticonceptiemiddel gebruiken. Als de patiënte tijdens de behandeling toch zwanger raakt, moet zij worden geïnformeerd over het risico voor het kind en de bijwerkingen van de behandeling, en wordt een genetisch consult aanbevolen [SKP Efudix 12 2016]. 

Onderzoek bij diverse diersoorten heeft aangetoond dat systemische 5-fluorouracil de vruchtbaarheid en de werking van het voortplantingssysteem aantast [SKP Efudix 12 2016].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het plaatselijke gebruik van fluorouracil bij zwangere vrouwen. Fluorouracil wordt slechts in geringe mate, (6-10%) [Hale], systemisch geabsorbeerd wanneer het plaatselijk wordt aangebracht op intacte huid [SKP Efudix 12 2016]. Wanneer het op de aangetaste huid wordt aangebracht, ondergaat de barrièrefunctie van de huid een pathologische verandering (bijv. zoals bij zweervorming) en kan het absorptiepercentage toenemen tot 60%. Bij patiënten met actinische keratose werd 2,4 - 6% van de plaatselijke dosis systemisch geabsorbeerd [SKP Efudix 12 2016]. Vrouwen moeten tijdens de behandeling een effectief anticonceptiemiddel gebruiken. Als de patiënte tijdens de behandeling toch zwanger raakt, moet zij worden geïnformeerd over het risico voor het kind en de bijwerkingen van de behandeling, en wordt een genetisch consult aanbevolen [SKP Efudix 12 2016]. Wij beschikken over gegevens van 14 pasgeborenen blootgesteld aan fluorouracil tijdens het eerste trimester. 1 geval met ernstige afwijkingen werd gezien, tegen 1 verwacht. Geen enkele afwijking werd vastgesteld in 6 verschillende type-afwijkingen waarvoor gegevens beschikbaar zijn : cardiovasculaire effecten, gespleten verhemelte, open rug, polydactylie, verkorte ledematen en hypospadie (Michigan Medicaid Study) [Briggs].

Dierexperimenteel:

Studies bij dieren hebben een reproductietoxiciteit aangetoond. Uit onderzoek bij dieren blijkt dat niet-plaatselijk toegediende fluorouracil teratogeen is. Bij kuikens, muizen, ratten, cavia's, hamers, konijnen en resusapen werden aangeboren skeletafwijkingen geconstateerd. De ernstige afwijkingen die werden waargenomen waren een gespleten gehemelte, groeiachterstand van de benen en/of misvormde benen, afwezigheid van ledematen, korte of kleine ledematen, onderling vergroeide tenen en een korte of afwezige staart [SKP Efudix 12 2016]. 

Tweede trimester:
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over topische toediening. Systemische toediening: op een totaal van 179 zwangerschappen (waarvan 1 tweeling) was er in 161 gevallen blootstelling aan fluoro-uracil gedurende het tweede en/of het derde trimester. Van de 3 ernstige misvormingen kunnen er slechts twee toegewezen worden aan fluoro-uracil (2/161 of 1%). Een ernstige complicatie (Down syndroom) kan niet het gevolg zijn van een blootstelling aan fluoro-uracil gedurende het tweede en derde trimester [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Geen verdere informatie beschikbaar. Systemische toediening: op een totaal van 179 zwangerschappen (waarvan 1 tweeling) was er in 161 gevallen blootstelling aan fluoro-uracil gedurende het tweede en/of het derde trimester. Van de 3 ernstige misvormingen kunnen er slechts twee toegewezen worden aan fluoro-uracil (2/161 of 1%). Een ernstige complicatie (Down syndroom) kan niet het gevolg zijn van een blootstelling aan fluoro-uracil gedurende het tweede en derde trimester [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over topische toediening. Systemisch: Over 129 kinderen zijn gegevens bekend (6 weken tot 17 jaar oud). Bij 4 kinderen werden complicaties gezien (o.a. spraakproblemen, stotteren, lage IQ, vertraagde groei en ontwikkeling) [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L5

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 8 – 12
Distributievolume: 15.5 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 16 minuten
Piekconcentratie in het serum (moeder): onbekend
Overgang in de moedermelk: onbekend, doch verwacht (laag MG)
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de uitscheiding van fluorouracil/metabolieten in moedermelk. Bij kinderen die borstvoeding krijgen kan een risico niet worden uitgesloten [SKP Efudix 12 2016].

Dierexperimenteel:

Studies bij dieren hebben aangetoond dat fluorouracil teratogeen is [SKP Efudix 12 2016].

Humaan:

Beperkte humane gegevens wijzen op mogelijke verlaging vruchtbaarheid bij mannen.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Hale, Medications and Mothers´Milk, 17th Edition, 2017 

Wetenschappelijke bijsluiter (SKP Samenvatting van de Kenmerken van het Product)  

Briggs G, Freeman R, Yaffe S.Drugs in Pregnancy and Lactation, 10th edition, Philadelphia 2015;

National Toxicology Program, NTP Monograph

Developmental Effects and Pregnancy Outcomes Associated With Cancer Chemotherapy;  Use During Pregnancy. US Department of Health and Human Services, May 2013, 234 pages.

Summary

In utero exposure to 5-fluorouracil was documented for 178 pregnancies, including 1 twin pregnancy (179 conceptuses). Overall, the apparent rate of major malformations among all 5-fluorouracil-exposed offspring, regardless of the nature of the malformations or the gestational stage at exposure, was 4% (7/174 conceptuses, based on 171 liveborn infants and examination of the fetuses of 2 induced abortions and 1 stillbirth) (Table 19). As a point of reference, the prevalence of major malformations in the general population of the US is 3% (Correa et al. 2007). Major malformations were observed in 2 liveborn infants and 2 fetuses terminated by induced abortion following exposure to 5-fluorouracil during the first trimester. There may be a pattern of cranio­facial and/or skeletal malformations, usually involving the absence or fusion of the digits of the hand and/or foot, following first-trimester exposure (Stephens et al. 1980, Bawle et al. 1998, Paskulin et al. 2005, Leyder et al. 2010). The major malformations observed follow­ing first-trimester exposure to 5-fluorouracil in humans were similar to the types of malformations observed in mice and rats exposed during specific time periods within organogenesis. Thus, the apparent rate of major malformations following exposure to 5-fluorouracil during the first trimester was 5% (4/13 conceptuses, based on 10 liveborn infants and examination of the fetuses of 2 induced abortions and 1 stillbirth). Major malformations were observed in 3 liveborn infants fol­lowing second- and/or third-trimester only exposure to 5-fluorouracil. However, 1 major malformation (Down syndrome) was not likely caused by exposure to 5-fluorouracil in the second and/or third trimester only. Thus, the adjusted apparent rate of major mal­formations following exposure to 5-fluorouracil in the second and/or third trimester only was 1% (2/161 conceptuses, based on 161 liveborn infants). In addi­tion, exposure to 5-fluorouracil in the first trimester appeared to increase the rate of spontaneous abortion. The apparent rate of spontaneous abortion following first-trimester exposure to 5-fluorouracil was higher than the reported incidence in the general population (25% versus 13%) (Wilcox 2010).

 

Follow up :

Follow-up evaluations were available for 129 infants gestationally exposed to 5-fluorouracil, ranging in age from 6 weeks to 17 years; age at follow-up evaluation was not specified for 1 child (Stadler and Knowles 1971). Normal growth and development were reported for all but 4 children. At 8.5 years, 1 child had verbal expressive difficulties, including a stut­tering problem, and an intelligence quotient of 70 (Bawle et al. 1998). Delayed growth and neuromotor development at age 3 years were reported for a child diagnosed with skeletal malformations, a bicuspid aortic value, and brain anomalies at birth (Paskulin et al. 2005). Two additional children were healthy with special needs: Down syndrome and attention-deficit/ hyperactivity disorder, respectively (Hahn et al. 2006).

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.