CYTARABINE

Suppressie van de gonaden, resulterend in amenorroe kan optreden bij patiënten die cytarabine krijgen, vooral in combinatie met alkylerende middelen. Deze effecten blijken in het algemeen te zijn gerelateerd aan de dosis en de behandelingsduur en kunnen irreversibel zijn.

Vrouwen moeten worden verzocht een betrouwbaar voorbehoedsmiddel te gebruiken, tijdens en tot 6 maanden na de behandeling, ook indien de partner wordt behandeld met cytarabine [SKP Cytosar 01 2024].

[NVDR] De mogelijke beïnvloeding van de vruchtbaarheid en gebruik van voorbehoedsmiddelen zijn twee instructies die onafhankelijk van elkaar moeten worden gezien. De bijsluiter raadt het gebruik van voorbehoedsmiddelen aan gedurende 6 maanden na het stoppen van behandeling van de partner. Deze periode contrasteert met de relatieve korte halfwaardetijd van enkele uren. Het is niet uitgesloten dat cytarabine langer aanwezig blijft in het lichaam (lage eiwitbinding en penetratie tot in dieper gelegen compartimenten). Dat verklaart ten dele de lange wachttijd.

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Er werden gevallen gemeld van congenitale afwijkingen, in het bijzonder wanneer de foetus tijdens het eerste trimester aan de systemische cytarabinetherapie was blootgesteld geweest. Zij omvatten defecten, distaal aan de onderste en bovenste ledematen, en misvormingen van de extremiteiten en de oren [SKP Cytosar 01 2024].

[NVDR] De onderstaande informatie wijst op een toegenomen risico voor misvormingen en complicaties.

Er zijn normale zuigelingen geboren uit moeders die tijdens de zwangerschap aan cytarabine alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen) werden blootgesteld. Sommige van deze zuigelingen waren prematuur of hadden een laag geboortegewicht. Er werden congenitale afwijkingen gemeld, in het bijzonder wanneer de foetus tijdens het eerste trimester aan systemische behandeling met cytarabine was blootgesteld geweest. Zij omvatten misvormingen, distaal aan de onderste en bovenste ledematen, en misvormingen van de extremiteiten en de oren. Therapeutische abortussen werden uitgevoerd bij met cytarabine behandelde zwangere vrouwen. Normale foetussen werden gemeld terwijl een ander rapport melding maakte van foetale effecten, zoals een vergrote milt en een chromosoomafwijking (trisomie-C) in het chorionweefsel [SKP Cytosar 01 2024].

Op een totaal van 164 zwangerschappen (168 concepties) was er in 34 zwangerschappen (34 concepties) blootstelling aan cytarabine. Ernstige misvormingen werden waargenomen bij 4 levend geboren baby’s (19%, 4/21) na blootstelling gedurende het eerste trimester. Anderzijds werd geen enkele ernstige misvorming gerapporteerd bij 12 levend geboren baby’s en 1 doodgeboorte waarbij het juiste blootstellingsmoment ontbrak (0%, 0/13) [NTP].

 

Dierexperimenteel:

Cytarabine is embryotoxisch en teratogeen en heeft peri- en postnatale toxiciteit geïnduceerd bij verschillende diersoorten [SKP Cytosar 01 2024].

Tweede trimester:
Humaan:

Op een totaal van 164 zwangerschappen (168 concepties) was er in 109 zwangerschappen (109 concepties) blootstelling aan cytarabine gedurende het tweede en/of derde trimester. Geen enkele ernstige misvorming werd gemeld (0%, 0/109) [NTP].

Andere bronnen bevestigen dat een therapie met cytarabine in tweede en derde trimester aanzienlijk minder risico geeft in vergelijking met het eerste trimester [Koutras et al. 2022].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Normale kinderen werden geboren uit moeders die tijdens de zwangerschap aan cytarabine (alleen of geassocieerd met andere geneesmiddelen) werden blootgesteld.

Maar er werden ook gevallen van pancytopenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, elektrolytafwijkingen, voorbijgaande eosinofilie, verhoogde IgM-spiegels en hyperpyrexie, sepsis en dood tijdens de neonatale periode gemeld bij zuigelingen die in utero aan cytarabine blootgesteld waren. Sommige van deze zuigelingen waren ook prematuur geboren [SKP Cytosar 01 2024].

Enkele normale kinderen werden na de blootstelling gevolgd voor een periode gaande van 6 weken tot 7 jaar, en vertoonden geen enkele anomalie. Eén ogenschijnlijk normaal kind stierf 90 dagen na de geboorte ten gevolge van een gastro-enteritis [SKP Cytosar 01 2024].

Over 80 kinderen (leeftijd van 5 maanden tot 15 jaar) zijn evaluaties beschikbaar. Alle kinderen groeiden normaal op buiten 4 onder hen. 1 kind had ontwikkelingsachterstand op de leeftijd van 1 jaar, 1 kind had spraakachterstand, 1 kind had problemen met de bloedformule die echter later normaliseerde [NTP]. 

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L5

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 13
Distributievolume: 0.6 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 1 – 3 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): onbekend
Overgang in de moedermelk: onbekend
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

[NVDR] In de bijsluiter wordt onder de rubriek posologie aangegeven: ‘Het gebruik van CYTOSAR bij kinderen, onder wie zuigelingen, is gelijk aan het gebruik bij volwassenen’ [SKP Cytosar 01 2024]. Dat zou tot het besluit kunnen leiden dat borstvoeding kan gegeven worden tijdens een therapie met cytarabine. Toch is een negatief advies aangewezen, omdat bij borstvoeding de gezonde zuigeling ongewenst blootgesteld wordt aan een cytotoxische substantie. 

Er zijn geen humane gegevens over gelijktijdig geven van borstvoeding tijdens een therapie met cytarabine alleen [LACTMED 03 2023]. Hale vermeldt dat er waarschijnlijk weinig cytarabine in de moedermelk overgaat, maar geeft ook een negatief advies. Er wordt aangeraden om een wachttijd te respecteren van 24 tot 48 uur na de laatste toediening [Hale].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Suppressie van de gonaden, resulterend in azoöspermie kan optreden bij patiënten die cytarabine krijgen, vooral in combinatie met alkylerende middelen. Deze effecten blijken in het algemeen te zijn gerelateerd aan de dosis en de behandelingsduur en kunnen irreversibel zijn [SKP Cytosar 01 2024].

Vanwege de mogelijkheid op genotoxiciteit, moeten mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd worden geadviseerd om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met cytarabine en gedurende 3 maanden na de laatste dosis [SKP Cytosar 01 2024].

[NVDR] Vooraf invriezen van sperma moet overwogen worden.

Dierexperimenteel:

Afwijkingen van kopjes van spermatozoa werden waargenomen na een behandeling met cytarabine bij muizen [SKP Cytosar 01 2024].

Humaan:

Mannen die worden behandeld met cytarabine en hun partner moeten worden verzocht een betrouwbaar voorbehoedsmiddel te gebruiken [SKP Cytosar 01 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

SKP

Hale, Medications and Mothers´Milk, 19th Edition, 2021

[LactMed] :https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK569616/

Koutras A, Ntounis T, Fasoulakis Z, et al. Cancer Treatment and Immunotherapy during Pregnancy. Pharmaceutics 2022, 14, 2080. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14102080

NTP National Toxicology Program, Monograph Developmental Effects and Pregnancy Outcomes Associated With Cancer Chemotherapy Use During Pregnancy. US Department of Health and Human Services, May 2013, 234 pages

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.