BUSULFAN

La notice actuelle recommande la contraception, sans préciser le délai d'attente.  Chez plus d'une patiente préménopausée sur dix, une suppression ovarienne et une aménorrhée avec symptômes ménopausiques se produisent lors de l'utilisation de doses élevées ; en outre, une insuffisance ovarienne sévère et persistante, y compris la prévention de l'apparition de la puberté après l'administration de doses élevées à des petites filles et à des jeunes filles prépubères [RCP Myleran 10 2022]. 

La suppression ovarienne et l'aménorrhée avec symptômes ménopausiques surviennent chez plus d'une patiente préménopausée sur 100 aux doses habituelles. Dans de très rares cas, la fonction ovarienne s'est rétablie malgré la poursuite du traitement [RCP Myleran 10 2022].

Il a été démontré que le busulfan provoque la stérilité chez les rongeurs. Le busulfan a réduit le nombre d'ovocytes chez les rats femelles. Cet effet est irréversible. Des études animales ont montré que le busulfan provoque des anomalies fœtales et des effets secondaires sur la progéniture, tels que des anomalies musculo-squelettiques, une réduction du poids et de la taille, une altération du développement des gonades et des effets sur la fertilité [RCP Myleran 10 2022].

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

Sur les 30 grossesses documentées, 19 cas concernaient l´exposition au busulfan pendant le premier trimestre. Des graves anomalies avaient été constatées chez 3 bébés nés vivant et chez 1 avortement après exposition au busulfan durant le premier trimestre (3/19) [NTP]. Briggs fait état de 31 patientes traités au cours du premier trimestre. On peut supposer qu'il s'agit en grande partie des mêmes patientes que celles rapportées dans le NTP (cf. références citées). Six enfants présentaient des malformations (système gastro-intestinal, ovaires, reins et voies urinaires) et une interruption prématurée de la grossesse [Briggs].

Selon la notice, il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du busulfan chez les femmes enceintes. Quelques cas d'anomalies congénitales sont survenus à de faibles doses de busulfan oral et n'étaient pas nécessairement dus au médicament actif [RCP Myleran 10 2022].

Chez l´animal:

Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille,  Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l’absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires [RCP Myleran 10 2022].

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Sur les 30 grossesses documentées, 6 cas concernaient l´exposition au busulfan durant le deuxième et troisième trimestre. Une seule malformation (rein droit manquant) avait été rapportée (1/6). Toutefois, le lien causal n´est pas certain étant donné que le traitement par busulfan avait été instauré dans la semaine 20 de la grossesse [NTP]. Aucune malformation n´avait été observée chez 5 enfants exposés in utero au busulfan toutefois sans précision du moment de l´exposition [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Voir deuxième trimestre.

L’exposition au cours du 3ème trimestre de grossesse pourrait être associé à un retard de développement intra-utérin [RCP Myleran 10 2022].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Nous disposons d´évaluations relatives aux 22 enfants (de 5 semaines à 11 ans). Tous les enfants ont grandi normalement, à l´exception de 1 enfant (avec le rein droit manquant) qui a connu un retard de croissance (taille et poids corporel) par rapport aux enfants normaux de 19 mois [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Catégorie de risque (Hale) :

L5

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): 14
Volume de distribution :0.94 l/kg
Demi-vie d´élimination (mère): 2.6 heures
Pic sérique (mère): après 0.5 - 2 heures
Passage dans le lait maternel: inconnu 
Rapport lait/sérum: inconnu
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): inconnue

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

Aucune donnée concernant le passage dans le lait maternel n’est disponible [Hale, RCP Myleran 10 2022]. En cas d'administration continue, l'allaitement est contre-indiqué. En cas de traitement intermittent, une période d'attente d'au moins 24 heures doit être observée après la dernière dose de busulfan. Il est possible que le busulfan ait un effet négatif sur le début de l'allaitement. Il existe un cas connu d'une patiente ayant reçu 4 mg de busulfan par jour pendant 5 semaines dans le cadre d'un traitement de la leucémie myéloïde. Aucun effet n'a été observé sur les leucocytes et l'hémoglobine du nourrisson [LACTMED 03 2024].

La notice déconseille l'allaitement, en l'absence de données suffisantes [RCP Myleran 10 2022].

Chez l´animal:

Le potentiel carcinogène du busulfan a été démontré chez l’animal [RCP Myleran 10 2022].

Chez l´Homme:

La stérilité, l'azoospermie et l'atrophie des testicules sont signalées chez plus d'un patient masculin sur dix recevant du busulfan [RCP Myleran 10 2022].

NDLR : La collecte et la congélation de sperme devraient être envisagées.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

NDLR : Malheureusement, aucune donnée n'est connue sur une éventuelle transmission du busulfan au partenaire par l'intermédiaire du sperme. Cette transition ne peut être exclue, étant donné l'action du busulfan sur le système urogénital. L'utilisation d'un préservatif peut être recommandée.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Des médicaments cytotoxiques administrés dans les 10 jours qui suivent la conception présentent un effet tout-ou-rien. L´organogenèse débute à partir du 10ème jour et est terminée après 8 semaines. L´administration de cytostatiques durant cette période augmente fortement le risque de malformations. En effet, après administration d´un seul cytostatique, le risque estimé de malformation varie entre 7 et 17%. Ce risque augmente de 25% en cas de thérapie combinée. Par contre, le fait d´éviter l´administration d´antagonistes de l´acide folique diminue de 6% ce risque de malformations.

Conclusion : la chimiothérapie est contre-indiquée pendant le premier trimestre.

[Dekrem J, Van Calsteren K, Amant F. Effects of fetal exposure to maternal chemotherapy. Pediatric Drugs 2013; 15 (5): 329-334]

Aucune donnée spécifique disponible.