VALPROAAT natrium

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Bij vrouwen die van plan zijn om zwanger te worden, dient al het mogelijke te worden gedaan om, indien mogelijk, vóór de conceptie over te schakelen op een geschikte andere behandeling [SKP Depakine 02 2023]

Amenorroe, polycysteuze ovaria en verhoogde testosterongehaltes werden gemeld bij vrouwen die valproaat innamen. Vruchtbaarheidsstoornissen zijn in sommige gevallen omkeerbaar tot ten minste 3 maanden na het staken van de behandeling. Een beperkt aantal meldingen van gevallen suggereert dat een sterke dosisvermindering de vruchtbaarheidsfunctie kan verbeteren [SKP Depakine 02 2023].

Indien op basis van een zorgvuldige beoordeling van de risico’s en voordelen de behandeling met valproaat tijdens de zwangerschap wordt voortgezet, wordt onderstaande aanbevolen:

- Gebruik de laagst werkzame dosis.

- Verdeel de dagelijkse dosis valproaat in verschillende kleine dosissen om in de loop van de dag in te nemen.

- Gebruik van een preparaat met verlengde afgifte kan de voorkeur krijgen boven andere behandelpreparaten om hoge piekplasmaspiegels te voorkomen.

- Supplementen foliumzuur voorafgaand aan de zwangerschap kunnen zorgen voor een verlaging van het bij alle zwangerschappen bestaande risico op afwijkingen aan de neurale buis. Op basis van de beschikbare gegevens lijkt foliumzuur echter niet preventief te werken voor de geboorteafwijkingen of misvormingen ten gevolge van de blootstelling aan valproaat [SKP Depakine 02 2023].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Globaal bedraagt de incidentie van congenitale afwijkingen bij kinderen van epileptische moeders die tijdens hun zwangerschap valproaat in monotherapie kregen, 10 tot 11% (verhoging van de totale frequentie van misvormingen met een factor 4-5). Elke dosis valproaat houdt risico’s in, maar de kans op afwijkingen verhoogt met de dosis [Anonymus 2023][SKP Depakine 02 2023].

De vaakst voorkomende types misvormingen zijn afwijkingen aan de neurale buis, faciale dysmorfie, gespleten lip en verhemelte, craniostenose, cardiale, renale en urogenitale afwijkingen, afwijkingen aan de ledematen (inclusief bilaterale aplasie van de radius) en meerdere anomalieën in verscheidene stelsels in het lichaam [SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

Valproaat induceerde teratogene effecten (misvormingen van meerdere orgaansystemen) bij muizen, ratten en konijnen. Bij de eerste generatie nakomelingen van muizen en ratten zijn gedragsafwijkingen gemeld na blootstelling in utero. Sommige gedragsveranderingen zijn ook waargenomen in de 2e generatie, die minder duidelijk aanwezig waren in de 3e generatie bij muizen na acute blootstelling in utero van de eerste generatie aan teratogene doses valproaat. De onderliggende mechanismen en de klinische relevantie van deze bevindingen zijn onbekend [SKP Depakine 02 2023].

Tweede trimester:
Humaan:

Bij de mens is in meerdere publicaties de concentratie van valproaat in de navelstreng van neonaten bij de bevalling beoordeeld. De concentratie van valproaat in serum in de navelstreng, representatief voor die in foetussen, was vergelijkbaar met of iets hoger dan die bij de moeders.

In utero blootstelling aan valproaat kan leiden tot gehoorbeschadiging of doofheid vanwege misvormingen van de oren en/of de neus (bijwerking) en/of rechtstreekse toxiciteit voor de gehoorfunctie. Gevallen worden beschreven van zowel unilaterale als bilaterale doofheid of gehoorbeschadiging. Bij niet alle gevallen zijn de resultaten gerapporteerd. In het geval de resultaten wel werden gemeld, is er geen sprake van herstel in de meerderheid van de gevallen.

Blootstelling in utero aan valproaat kan leiden tot oogmisvormingen (waaronder coloboma of aantasting van de oogzenuw, het netvlies, de iris en oooglens, microftalmie) die zijn gemeld in combinatie met andere congenitale misvormingen. Deze oogmisvormingen kunnen het gezichtsvermogen aantasten [SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie "Perinataal".

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Zeer zelden zijn gevallen van hemorragisch syndroom gemeld bij neonaten waarvan de moeders tijdens de zwangerschap valproaat hadden ingenomen. Dit hemorragisch syndroom houdt verband met trombocytopenie, hypofibrinogenemie en/of een afname van andere stollingsfactoren. Afibrinogenemie werd ook gemeld en kan fataal zijn. Dit syndroom dient echter onderscheiden te worden van de afname van vitamine K factoren door fenobarbital en enzyminductoren. Daarom moeten het aantal bloedplaatjes, de plasmaconcentratie van fibrinogenen, stollingstesten en stollingsfactoren onderzocht worden bij neonaten [SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Er werd aangetoond dat valproaat het risico van neurologische ontwikkelingsstoornissen sterk kan verhogen (incidentie van 30 tot 40% bij kinderen die intra-uterien blootgesteld worden aan valproaat), met een bewezen risico van ontwikkelingsachterstand, een lager IQ en autismespectrum-stoornissen (ongeveer 3 keer meer kans) en autisme (ongeveer 5 keer meer). Net zoals het risico van misvormingen is het risico van neurologische ontwikkelings-stoornissen bewezen en hoog . De gegevens over een verhoging met een factor 1,5 van het risico van aandachtstekortstoornis met of zonder hyperactiviteit (ADHD) bij kinderen die intra-uterien blootgesteld werden aan valproaat (en ten opzichte van niet-blootgestelde kinderen) zijn niet eenduidig [Anonymus 2023][SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L3 (valproïnezuur)

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 94
Distributievolume: 0.1-1.4 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 8 - 22 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 1 – 4 uren
Overgang in de moedermelk: zwak
Melk/serum ratio: 0.42
Geschatte max. inname (zuigeling): 0.8 mcg/kg/dag

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Valproaat wordt uitgescheiden in de moedermelk in een concentratie van 1 tot 10% van de maternale serumconcentraties [SKP Depakine 02 2023]. Gebaseerd op theoretische berekeningen zou de zuigeling ongeveer 13% van de neonatale dosis per dag via de moedermelk binnen krijgen. Mogelijk wordt de zuigeling niet beïnvloed wanneer door de moeder therapeutische hoeveelheden worden gebruikt. De bijsluiter vermeldt ook doses voor zuigelingen.

Toch is voorzichtigheid geboden omwille van de mogelijke hepatotoxiciteit welke meer frequent optreedt bij kinderen van minder dan 2 jaar oud. Monitoring van de leverfuncties en van de bloedplaatjes is aan te raden. Er werden hematologische stoornissen vastgesteld bij pasgeborenen/peuters die borstvoeding kregen (petechieën en hematomen). Afwijkingen waren reversibel bij het stoppen van de borstvoeding [SKP Depakine 02 2023][Hale][LACTMED 06 2023].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

De toediening van valproaat kan schadelijk zijn voor de vruchtbaarheid bij de man. Er zijn onvoldoende gegevens over de omkeerbaarheid van mannelijke onvruchtbaarheid [SKP Depakine 02 2023].

Dierexperimenteel:

In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses werden testiculaire degeneratie/atrofie of spermatogenese afwijkingen en een afname in het gewicht van de testes gemeld bij volwassen ratten en honden na orale toediening in na orale toediening in doses van respectievelijk 1250 mg/kg/dag en 150 mg/kg/dag [SKP Depakine 02 2023].

In welke mate heeft valproaat gebruikt door de man een invloed op de foetus? Een retrospectieve studie suggereert een verhoogde kans op stoornissen in de neurologische ontwikkeling van opgroeiende kinderen. Het Europees Geneesmiddelenagentschap onderzoekt de validiteit van de resultaten, omdat de studie onduidelijkheden vertoont [EMA]. 

Naar aanleiding van deze studie publiceerde het FAGG de mededeling die integraal hieronder wordt weergegeven [FAGG] :

- Mannelijke patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die valproaat of een valproaatderivaat bevatten, moeten hun behandeling in geen geval stopzetten zonder dit met hun arts te bespreken. Dit zou kunnen leiden tot een plotselinge verergering van hun epilepsie (met grotere of frequentere aanvallen) of bipolaire stoornis waarvoor zij valproaat of een valproaatderivaat voorgeschreven hebben gekregen.

- Mannelijke patiënten die valproaat of een valproaatderivaat gebruiken en overwegen een kind te verwekken, wordt aangeraden dit met hun arts te bespreken. Hij/zij kan met hen de potentiële risico's en mogelijke alternatieve behandelingen bespreken.

 

 

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma. De excretie van valproïnezuur gebeurt grotendeel via de nieren [SKP Depakine 02 2023].

NVDR: overdracht via sperma kan niet uitgesloten worden.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Er bestaan databanken met gegevens over de incidentie van misvormingen die in verband gebracht worden met het gebruik van antiëpileptica tijdens zwangerschap.

-EURAP = The International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry
-NAAPR = North American Anti Epileptic Drug Pregnancy Registry
-UK Ireland = UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register
-Norway = based on health register data from Norway
-Nordic countries, based on national health
register data from Denmark, Finland, Iceland, Norway, and Sweden including Anti Seizure Medication exposure regardless of treatment indication (epilepsy or other)

EURAP is de grootste databank met gegevens van ongeveer 29.000 patiënten. Alle gegevens samen genomen van de
hoger genoemde databanken rangschikken we de antiëpileptica van hoog naar lager wat prevalentie van ernstige congenitale verwikkelingen ontwikkelingen betreft (de
hoogste en de laagste percentages worden weergegeven tussen haakjes). De cijfers zijn gebaseerd op blootstelling in
monotherapie.

1. Valproaat (10,3 – 6,3 % berekend op 5288 patiënten)
2. Fenobarbital (7,4 – 5,5 % berekend op 520 patiënten)
3. Topiramaat (6,3 – 3,9 % berekend op 1138 patiënten)
4. Fenytoïne (6,4 – 2,9 % berekend op 623 patiënten)
5. Carbamazepine (5,5 – 2,6 % berekend op 8006 patiënten)
6. Oxcarbazepine (4,4 – 1,8 % berekend op 1885 patiënten)
7. Lamotrigine (3,8 – 1,9 % berekend op 15344 patiënten)
8. Levetiracetam (2,9 – 0,7 % berekend op 2511 patiënten)

Bron:
Tomson T & Battino D. The importance of pregnancy registries for the management ofwomen with epilepsy and childbearing potential: Emphasis on EURAP. Clin Epileptol
2023; 36: 192–196

Geen specifieke informatie beschikbaar.